兽用抗菌药应用的“利”与“刃”

抗菌药的发展史其实也是细菌耐药性的发展史。多数抗菌药在临床应用 3—12 年后开始出现耐药菌，有的在应用之初即出现耐药菌。

1937 年，人类第一种有效的抗菌药物——磺胺类药物问世，然而在其应用之初细菌耐药性问题便有报道。

青霉素于 1943 年用于临床，然而 1940 年就发现了产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌。

1961 年，甲氧西林问世并投入临床使用，不久之后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）出现。

利奈唑胺耐药的革兰氏阳性菌在 2000 年美国 FDA 批准利奈唑胺用于临床后也被发现，并且还发现了质粒介导恶唑烷酮类抗菌药耐药的新机制——由多重耐药基因 cfr和多重耐药外排泵基因 optrA 介导的耐药。

20 世纪 60 年代以来，伴随着广谱青霉素及头孢菌素的开发与应用，革兰氏阴性菌对头孢菌素的耐药引起了国内外的关注，质粒介导的水解头孢菌素的 β-内酰胺酶 TEM、SHV、OXA、pAmpC 以及 CTX-M 型等相继发现；至 21 世纪后，CTX-M 型已成为大肠杆菌中介导第三代头孢菌素耐药的主要机制。

1985年人工合成氟喹诺酮类药物（FQs）用于临床，当时认为对这类抗菌药的耐药性似乎是不会发生的。然而，伴随着其应用，不仅出现耐药菌，还发现介导低水平FQs耐药的新机制——质粒介导可水平转移的喹诺酮耐药决定基因 qnr。

近年来，碳青霉烯类抗菌药及黏菌素成为临床治疗革兰氏阴性菌感染的最后一道防线；相应地，质粒介导的碳青霉烯类耐药基因 以及质粒介导的黏菌素耐药基因相继被发现，且足迹遍布全球。

尽管细菌耐药性是一种自然发生的现象，然而耐药菌的代代进化及其在整个微生物种群中的分布，却是多年来人类不合理使用甚至滥用抗菌药产生了长期选择性压力导致的结果。

（二）抗菌药耐药性机制和耐药性传播的驱动因素

细菌产生耐药的机制主要包括降低细胞膜的通透性、主动外排、产生灭活酶使抗菌药失活、修饰抗菌药物作用靶位以及改变代谢途径等。抗菌药耐药性可分为固有耐药和获得性耐药：前者是由细菌染色体上基因决定的，天然地对抗菌药不敏感；后者是敏感细菌通过自身基因突变或外源性获得耐药基因而导致的，由细菌在长期的抗菌药选择压力下产生。

基因的水平转移是细菌获得耐药性的主要方式，而介导其发生转移的可移动元件包括质粒、转座子、整合子以及插入序列等。其中，质粒可通过接合转移、转化、转导和转座等方式介导耐药基因在细菌间发生转移，这是导致耐药性问题日益严重的重要原因。

抗菌药物在卫生保健、畜牧业、园艺以及水产养殖中广泛应用，尤其是不合理使用和滥用，对人、动物和环境细菌菌群中耐药基因的出现、表达、选择、滞留和转移都产生影响，是获得性耐药基因的重要驱动力。

此外，随着人类生活的进步、工业的发展、规模化养殖的高速提升，生活用水、医院污水、工业废水以及养殖场粪污大量排放到环境中，导致抗菌药、重金属以及消毒剂等在畜禽养殖环境或河流湖泊中残留与蓄积，对耐药菌及耐药质粒的维持与传播提供选择压力，在一定程度上促进了耐药性的传播。

野生动物与周边环境以及其他动物接触，使野生动物成了耐药基因的储存库。随着野生动物的不断活动，尤其是具有迁徙习性的动物（如候鸟），会将耐药菌/耐药基因传播到更远的地方，从而促进耐药性的传播。

此外，20世纪末以来，经济的迅速发展加剧了不同地区、国家人群的流动，跨国旅行尤其是“医疗旅行”日益盛行，也会促进耐药性的传播。总之，驱动耐药性传播的因素是多方面、复杂的，因而，应对耐药性防控也需要全方面考虑。

（三）全球行动计划控制耐药性的威胁

当前细菌耐药性问题严峻，然而许多国家在应对抗菌药耐药性的重要工具存在差距或者不具备一些基础系统，如跟踪、监测耐药的基本系统等。

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