抗菌药物的依赖性分“时间依赖性” 与“浓度依赖性”抗生素。 一、时间依赖性(非浓度依赖性)抗菌药物该类抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC(最低抑菌浓度)的时间而其峰浓度并不很重要。 特点:1 当血药浓度超过对致病菌的MIC(最低抑菌浓度)以后,起抑菌作用并不随浓度的增高而显著增强,而是与抗菌药物的血药浓度超过MIC的时间密切相关;2 PAE(抗菌后效应)较短或没有PAE(抗菌后效应)。 主要包括:青霉素及半合成青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类等。最佳给药方式: 小剂量均匀分次给药,甚至持续给药。 二、浓度依赖性药物 该类抗菌药物杀菌具有浓度依赖性,血药峰值浓度越高,对致病菌的杀伤力越强,杀伤速度越快。 特点:1 抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强,当血药峰浓度(Cmax)大于致病菌MIC 的8-10倍时,抑菌活性最强;2 有较显著的PAE。 主要包括:氨基甙类、喹诺酮类和硝唑类等。最佳给药方式:全天集中一次给药。 根据药效学特点,抗菌药可分为两大类:第 1 类为浓度依赖性抗菌药,如氨基糖苷类和喹诺酮类,其杀菌作用与浓度密切相关,即血药峰浓度越高杀菌力越强,氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药,如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性;第 2 类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药,如 β- 内酰胺类,其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切,而与大于对病原菌最低抑菌浓度 (MIC) 的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。 抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间,在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间——浓度曲线下面积 (AUC) ,对 AUC 值的要求应结合细菌敏感性判定,即 AUC/MIC 比值 (AUIC) ,对于浓度依赖性抗菌药,由于不易很快与细菌受体结合达到饱和,浓度越高杀菌效果越好。因此,预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度 (Cmax) 与 MIC 的比值或AUC/MIC 的比值。临床研究证实随着 Cmax/MIC 的增加,临床有效率增加; Cmax 为病原菌 MIC 的 8 一 l2 倍时,可获得 90 %以上的临床有效率。有对院内肺炎的治疗研究表明,在开始治疗后 48h 内能使氨基糖苷类 Cmax/MIC>10 , 7d 后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达 90 %。主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量,以确保达到理想的 Cmax/MIC 比值。对于时间依赖性抗菌药,随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大,当浓度增加到一定程度 (4 倍 MIC) 时与细菌受体结合很快达到饱和,即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效,将组织浓度保持高于细菌的 MIC 即可获得较好的临床效果。因此,药物浓度维持在 MIC 以上的时间,即 T>MIC 是评价疗效的重要指标。对每一种药物,每一种细菌 T>MIC 比例各不相同,如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球菌 T>MIC 期望值分别为 60 %与 20 %。 β- 内酰胺类对常见敏感细菌 T>MIC预期值一般为:碳青霉烯类 20 % ~25 % ,青霉素类 20 %~35 % ,头孢菌素类 35 % ~55 %。 β- 内酰胺类的临床疗效与 AUIC 有关, T>MIC 的时间随着 AUIC 的提高而延长。 AUIC 与浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药均有较好的相关性,因此目前 AUIC 是评价所有抗菌药临床疗效应用最广泛的指标。 1 充分考虑抗菌药后效应 (PAE) 也是评价抗菌药疗效、设计合理给药方案的重要指标:PAE 系指细菌与抗菌药短暂接触,当药物浓度下降低于 MIC 或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。一般情况下体内 PAE 明显较体外 PAE 长,因为体内 PAE 包含有亚 MIC 的抗菌药抑菌作用,同时细菌经抗菌药作用后,白细胞对其杀灭作用增强,存在抗菌药后白细胞增效作用 (PAME) 。 PAE 在不同抗菌药,不同细菌持续时间有很大差别,且受抗菌药浓度、作用时间等影响。 β- 内酰胺类对革兰阳性菌的PAE 为1—3 h ,而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有1—2hPAE 外,其余药物几乎无PAE。因此,一旦药物浓度降低至 MIC 以下,有效抗菌作用消失,革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖苷类与喹诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAE。根据PAE理论,确定抗菌药的给药间隔应根据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度 (MBC) 的时间加上PAE的持续时间,从而可延长给药时间,减少药物剂量,起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。
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