畜禽肠道菌群耐药基因的研究进展

近年来，抗生素耐药已成为全球主要的公共卫生问题[1]。各种环境介质间的相互传递和自然循环过程使抗生素不断地积累，耐药菌快速大量生成并肆意传播扩散[2]。同时，抗生素的滥用增加了人和动物微生物群中耐药基因的流行[3]，导致抗生素耐药性基因或耐药菌被认为是环境污染物[4]。中国是抗生素的生产和使用大国，每年大约生产21 万吨抗生素，其中有18万吨用于农业和医药[5]。据估计，到2030 年，全球用于食用动物的抗生素达105 596 吨[6]。畜牧业生产中抗菌药的大量使用和滥用致使动物肠道微生物产生耐药性，且由于抗菌药选择压力的长期存在，导致抗药性细菌进化、产生耐药基因型种类繁多。耐药质粒、转座子或整合子在细菌间的传递使得耐药性扩散，多重耐药菌增多，增加了耐药菌对动物健康胁迫的可能。大量研究表明，在畜禽日粮中添加抗生素类促生长剂对动物肠道菌群有不利影响。自2020 年我国农业农村部颁布饲料端禁抗、养殖端减抗的禁令以来，替抗类制剂被陆续应用于养殖生产中，已颇有成效。减少抗生素的应用、减少耐药性细菌产生也成为研究热点。据此，本文对影响肠道菌群抗生素耐药基因产生的因素和抗生素耐药基因的作用机制进行分析，为解决肠道微生物耐药基因的产生提供参考。

1 影响肠道菌群抗生素耐药基因产生的因素

1.1 饲养方式

抗生素耐药基因（antibiotics resistance gene，ARG），是对人类和动物健康构成潜在风险的环境污染物[7]。研究表明，养殖场被认为是抗生素耐药基因和抗生素耐药细菌的关键储存库，而动物肠道微生物群是抗生素耐药基因的重要来源[8]。Holman 等[9]研究发现，传统方式饲养的猪肠道中ARG 的丰度显著高于户外牧场饲养的猪。Hu 等[10]通过研究发现，圈养和野生大熊猫在肠道微生物ARG 组成上存在显著差异。Zhu 等[11]通过对蛋鸡养殖场的ARG 及其与环境样本的相关性进行研究，发现不同育种阶段蛋鸡样品中ARG 的相对丰度依次为育雏期、产蛋后期、生长期、产蛋早期、产蛋高峰期。此外，距蛋鸡场的距离可能会影响土壤中ARG 的丰度，离蛋鸡场越远，土壤中抗生素耐药基因的丰度越低[12]。

1.2 日粮、宿主类别

肠道微生物是ARG 的重要来源[13]，并且其组成会受到日粮和宿主的影响[14-15]。瘤胃微生物是耐药基因重要来源的假设已经屡见不鲜，许多研究表明，圈养反刍动物使用或不使用抗生素都能在肠道内检测到耐药基因的存在[16-19]。前人研究未饲喂抗生素的肉牛瘤胃[16]和饲喂抗生素肉牛粪便中耐药基因[18]发现，四环素（tetracycline）为最优势的抗生素类型，其丰度分别达到了77%和82%。此外，在没有饲喂抗生素肉牛的粪便中同样发现四环素丰度最高[19]。这些结果可能说明四环素是反刍动物胃肠道中普遍存在的抗生素类型。郭伟[20]的研究显示，基因tet（W）、tet（Q）、tet（O）、tet（37）和tet（32）是四环素最主要的组成部分，其中tet（37）是最优势的耐药基因，此结果与杂交黄牛瘤胃耐药性基因研究结果一致[21]，即tet（37）、tet（44）、tet（Q）和tet（W）是四环素最主要的组成部分，tet（37）基因丰度最高。牦牛和黄牛瘤胃 ARG 的丰度和组成同样也在不同季节（牧草营养成分不同）变化较大，如春季黄牛瘤胃中仅有链阳霉素（streptogramin）出现，耐药结节细胞分化外排泵（resistance nodulation division，RND ）efllux、大环内酯（macrolide）和氨基香豆素（aminocoumarin）分别在春季和夏季牦牛瘤胃中被检测到，这些耐药基因的出现可能会使瘤胃微生物更好地应对由于日粮成分改变带来的瘤胃内环境的变化[20]。这些结果可能是因不同日粮成分导致微生物组成发生变化[22]，进而影响微生物起源的ARG 的组成。大多数的 ARG 起源于瘤胃细菌，例如，大多数ARG 起源于产琥珀酸丝状杆菌（Fibrobacter succinogenes）、黄色瘤胃球菌（Ruminococcus flavefaciens）和反刍兽新月形单胞菌（Selenomonas ruminantium）[23]。此外，圈养动物瘤胃中大多数ARGs 起源于拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）这三个门[21]。以上结果的出现可能是由于物种、日粮、ARG 数据库、季节以及ARG微生物宿主的多样性造成的。

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