1 磺胺类药物的研究概况
1·1磺胺类药物的研究历史
磺胺类药物属于化学合成抗菌药，均含有氨苯磺酰胺的基本结构，在医学和多种动物的许多感染性疾病防治中具有重要的地位。磺胺类药物具有抗菌谱广、可以口服或注射、吸收迅速，有的能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点。一般而言，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物须在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰氨基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药。磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。最先被使用的磺胺药物是I·G·法本公司的百浪多息，由G·多马克（Gerhard Domagk，1895—1964）开始用于治疗链球菌和葡萄球菌感染的动物试验。多马克是一位受过专业培养的内科医生，从探索某些染料应用于医学上的可能性这样观点出发，开始对染料进行系统的研究。当时有一种新合成的染料，这是一种桔红色的化合物，其商品名称为百浪多息。1932年，多马克发现注射这种染料对老鼠的链球菌感染非常有效。1933年多马克通过非常直接的途径发现百浪多息的作用对人类也是适用的并被试用于临床。1939年，多马克由于自己的发明而光荣地获得了诺贝尔医学或生理学奖。巴斯德研究所的丹尼尔·博维特（Daniele Bovet，1907—）认识到并非所有百浪多息分子都是获得明显抗菌作用所必需的。博维特等发现该化合物虽然对试管内的细菌毫无杀伤作用，但在人体组织中却能分解成为对氨基苯磺酰胺。福尔诺（Fourneau）发现对氨基苯磺酰胺具有与百浪多息相同的效力，并且该药物很快投入使用。对氨基苯磺酰胺的研制成功，引起了人们对其它各种含磺酰胺基的化合物进行检验的热情。剑桥大学P·法尔兹（Paul Fildes）和 D·D·伍兹（D.D.Woods）对磺胺类药物作用的方式提出非议。根据他们的观察，在试管内对氨基苯磺酰胺对于从不同的培养基培养出来的生物体具有强弱不同的效果。酵母提取物含有抑制药效的的物质。当培养基含酵母提取物时需要更大量的磺胺来杀死细菌。这种作用与把琥珀酸脱氢为富马酸的过程中，丙二酸对琥珀酸脱氢酶所起的抑制作用是相似的。伍兹发现酵母提取物所含的对氨基苯（甲）酸（PABA）与具有对抗作用的对氨基苯磺酰胺极为相似。这种对抗作用发生在生物体需要对氨基苯（甲）酸的生物新陈代谢过程中。几年后，在对叶酸的研究中发现，对氨基苯（甲）酸是叶酸分子的一个组成部分。当存在大量的对氨基苯磺酰胺时，那些本身具有合成叶酸功能的细菌造酸功能就受到阻碍。某些无害的细菌，还有高等动物需要从食物中摄取现成的叶酸，因而不会受到对氨基苯磺酰胺的伤害。法尔兹提出，设计某些与新陈代谢所需的物质相似的药物应该是可能的。于是很多化学工作者公开了这样一些对抗药的作用Pyrathiame能抑制那些不能合成维生素B1的生物体的生长，泛磺酸对那些需要泛酸的生物体显示一种类似的对抗作用。总的来说这次对化学疗法的探讨并没有取得惊人的进展，因为微生物有许多获得营养的本领，而我们对于它们新陈代谢过程仍然是所知极少。接着面临的问题在于使用某种药物后，经常出现在某种细菌身上不断增强的免疫力。这是艾利希早已意识到的问题。虽然很容易把易受影响的菌株杀死，但具有抵抗能力的细菌能生存下来并取得优势。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。此后高效、长效而副作用较少的品种陆续出现，而更重要的是甲氧苄胺嘧啶（TMP）的发现，1968年以来与磺胺药如磺胺甲基异恶唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等合用后，抗菌活性明显增强，抗菌和治疗范围也有增广。
1·2磺胺类药物的基本概况
1·2·1结构和分类
磺胺类药是人工合成的氨苯磺胺衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一个氢原子(R1)被杂环取代可得到口服易吸收的，用于全身性感染的磺胺药如磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑等。如将氨苯碘胺分子中的对位氨基上一个氢原子(R2)取代则可得到口服难吸收的，用于肠道感染的磺胺药如柳氮磺胺吡啶等等。此外，还有外用磺胺药如磺胺嘧啶银等。
1·2·2药理学特点
多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况（利用度）及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。磺胺药的药理学特点是：①抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效）；②细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；③磺胺药中有可供局部应用，肠道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血药浓度高，组织分布广；④磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；⑤主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物后溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；⑥不良反应较多，常见有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血，粒细胞减少，肝脏损害、肾损害等。磺胺药0.5p.0，血浓度范围(μg/ml) 40～100，血浓度峰值到达时间(h) 2～6，血半衰期（h）6～200，蛋白结合率（%）45～98，主要排泄途径为肾和肝，从大便排出（%）0～8，尿内浓度（μg/ml）150～＞1000，尿内排出（%）30～90，胆汁浓度（血浓度倍数）0.5～1，正常时脑脊液浓度（占血浓度之%）25～90，炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%）35～90，关节腔中浓度（占血浓度之%）＞100，胸腹腔中浓度（占血浓度之%）50～100，乳汁中浓度（占母血浓度之%）接近100，胎儿循环中浓度（占母血浓度之%）接近100。磺胺药主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常高出血浓度数十甚至数百倍。故常用于处理急性尿路感染，磺胺药在碱性尿中的抗菌活性较强，故用以处理尿路感染时宜同时给服碳酸氢钠。
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