替米考星在兽医临床上应用的研究概况

        替米考星(Tilmicosin)是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，八十年代由英国Elanco动物保健品公司开发成功。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。为了解替米考星及其应用，现将有关其抗菌活性、药动学、药效学、毒理学与临床应用等方面的研究分别概述如下。
        1  抗菌活性
        替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。

  Inamoto 等报道，替米考星(TMS)、金霉素(CTC)、甲砜霉素(TP)和泰乐菌素(TS)对日本1985～1989年间从猪肺炎损害部位分离出的61株多杀性巴氏杆菌和35株胸膜肺炎放线杆菌的抗菌作用，大多数菌株对TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分别在3.13 μg/ml和0.78 μg/ml时对51株(83.6%)和46株(75.4%)多杀性巴氏杆菌有抑制作用。TS对几乎所有菌株的抗菌活性较低，MIC≥6.25 μg/ml。TMS对23株(37.7%)多杀性巴氏杆菌的MIC≥1.56 μg/ml，但在3.13 μg/ml时，TP和TMS分别能抑制32株(91.4%)和33株(94.3%)放线杆菌，可见作为同一大环内酯类药物，泰乐菌素对两种细菌的抗菌活性均不及替米考星。Salmon SA等用从美国、加拿大分离到的515株致病菌对头孢噻呋、恩诺沙星、红霉素、磺胺二甲嘧啶、壮观霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TMP、氨苄青霉素和替米考星等9种药物的敏感性进行测定。结果发现，抗菌作用最强的是恩诺沙星和头孢噻呋，替米考星对巴氏杆菌和胸膜肺炎放线杆菌活性中等。替米考星对鸡霉形体表现出较强的体外抗菌活性。Jordan等报道了替米考星和泰乐菌素对家禽6株鸡败血霉形体和3株滑液霉形体的体外MIC值。替米考星对6株鸡败血霉形体的MIC值分别为：＜0.0125、0.0025、0.0025，＞12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025 μg/ml；而泰乐菌素的MIC值则分别为：＜0.0125、0.02、0.02、3.2、0.016、0.8、0.012 5、0.025和0.025 μg/ml。Ziv等应用替米考星对从奶牛乳房炎分离的112株金黄色葡萄球菌和其它致病菌进行MIC-90测定。结果替米考星对乳房炎金黄色葡萄球菌和链球菌均很敏感，其中对化脓性链球菌活性最强(MIC-90为0.04 μg/ml)。替米考星在小于.3.12 μg/ml时能抑制90.8%的其它革兰氏阳性乳房炎致病菌。
        2  药动学研究
    已在奶牛、奶山羊、绵羊、牛、猪等动物进行了替米考星药物动力学研究，但未见家禽的药动学报道。替米考星在家畜体内的主要药动学特征是：内服和皮下注射吸收快，血中消除半衰期较长，具有良好的组织穿透力，能迅速而较完全地从血液进入乳房，乳汁中药物浓度高，维持时间长，乳汁中消除半衰期长达1～2 d。此外，替米考星在肺组织中药物浓度高，体内表观分布容积大。Ziv等报道了替米考星在奶牛体内的药动学特征。静注(10 mg/kg)后表现较低的血药浓度和较大的表观分布容积(＞2.0 l/kg)，血液中消除半衰期为46.4～72.8 min，给药30 min时，乳汁和血液中药物浓度Cmax比值为30.1～10.1，乳汁中消除半衰期为22.6 h。皮下注射(10 mg/kg)平均生物利用度为22%，血液中消除半衰期为4.18 h，给药30 min内乳汁药物浓度高于血药浓度近50倍，乳汁中消除半衰期为21.06 h。可见奶牛皮下注射和静注给药后的共同药动学特征是药物迅速进入乳汁中，且药物浓度高，维持时间长，消除缓慢。Thomson等测定了替米考星拌料给药在猪体内的浓度。按200 mg/kg、400 mg/kg饲料〔相当于1097、21.34 mg/(kg·d)〕连续给药14 d后肺组织中药物浓度分别为0 .73～1.43 μg/ml和1.11～2.59 μg/ml，均低于Moore等报道的替米考星对猪肺炎病原菌(胸膜肺炎放线杆菌APP和多杀性巴氏杆菌PM)的MIC值(≥3.0 μg/ml)。但临床上，美国和欧洲一些国家已应用200～400 mg/kg拌料给药预防由APP和PM引起的猪肺炎并取得良好效果。为探讨原因，该研究通过体外试验，应用猪初级肺泡巨噬细胞在含替米考星10 μg/ml和20 μg/ml的培养基质中孵育，测定进入细胞内的药物浓度，结果同牛肺泡巨噬细胞相似，猪初级肺泡巨噬细胞具有很强的药物积聚能力，并随时间延长浓度明显升高。
          Scorneanx 等亦证实约70%～80%替米考星的亚细胞分布是定位于溶酶体中。由此可见家畜肺泡巨噬细胞对替米考星的高累积为临床上肺炎的有效防治提供了基础，即血液和肺组织中药物水平低于致病菌的MIC值。

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