马波沙星在奶牛场的使用

5.在一个实验中，对小鼠进行连续13周的重复注射，马波沙星通过饲料摄入，浓度按照0、4mg/kg、50mg/kg和600mg/kg体重每天提供。在最高浓度600mg/kg体重每天观察到死亡率的增加，死亡与阻塞性尿路病有关。两个接收高剂量的小鼠肾脏中发现了透明蛋白颗粒。在50-600mg/kg体重，马波沙星对雄性小鼠的繁殖器官有毒性作用，导致睾丸和附睾的重量下降，睾丸管萎缩，精子减少和精索肉芽肿。给予50-600mg/kg体重同样引起关节病。对睾丸的影响和关节病同样也在其它动物给予600mg/kg体重的组观察到，实验组在实验的后六周未在饲料中给药。NOAEL（No observed adverse effect level，无可见有害作用水平）为4mg/kg体重。

6.在一个实验中，对成年狗进行连续13周的口服给药1mg/kg、4mg/kg、40mg/kg体重（明胶胶囊）。文献中典型的喹诺酮类药物引起的变化在40mg/kg体重时观察到。睾丸小管萎缩和精索肉芽肿在40mg/kg的组中各观察到1例（总数大于4例）。NOAEL（No observed adverse effect level, 无可见有害作用水平）为4mg/kg体重。

7.在一个实验中，对未成年狗连续13周给药，大于6mg/kg体重，未观察到任何药物影响。

8.在一个致畸研究中，对怀孕兔子在其妊娠期的6-18天口服给药，分别按照10mg/kg、30mg/kg、80mg/kg体重给药。在所有的剂量中均未观察到致畸效果。在80mg/kg体重组，观察到胎儿毒性，导致骨化延迟；针对胎儿毒性的无作用剂量是30mg/kg体重。母体毒性在30mg/kg和80mg/kg的组观察到，但未在10mg/kg的组观察到。

9.在一个针对小鼠的致畸实验中，对怀孕小鼠在其妊娠期的6至15天分别口服给药10mg/kg、85mg/kg或者700mg/kg体重。均未观察到致畸作用。在700mg/kg组观察到胎儿毒性，导致再吸收比例增加，这与产仔数减少一致，另外还可造成胎儿体重降低。针对胎儿毒性的NOAEL（No observed adverse effect level,无可见有害作用水平）为85mg/kg体重。母体毒性仅在85和700mg/kg体重组观察到。

10.在一个二次实验中，分别对小鼠逐日饲喂含有10mg/kg、70mg/kg或者500mg/kg的体重的饲料。在500mg/kg体重组，观察到明显的毒性症状，雄性的繁殖能力受到损伤。10周恢复期后显示此效果为可逆的。繁殖组织未进行微观检查，因此最终影响未知。对移植小鼠影响相对减少，幼鼠个体和体重较小，在500mg/kg组，观察到幼鼠死亡率增加，性成熟延迟。在70mg/kg组相似但程度较轻。NOAEL（No observed adverse effect level, 无可见有害作用水平）为10mg/kg体重。

11.在鼠伤寒沙门氏菌基因缺失TA102株，马波沙星在显性和隐性代谢活性方面，具有诱变育种作用。另外六株菌种的实验结果为阴性。在酿酒酵母也观察到基因转换、基因突变和有丝分裂交换。马波沙星诱导点位突变在中国小鼠V79细胞中，在中度毒性剂量水平，仅表现在显性代谢活性中。在一个人淋巴细胞的体外DNA合成实验中和一个体外的染色体畸变实验中，结果均为阴性。在一个小鼠骨髓的体外微核实验和小鼠肝细胞的体外DNA合成实验中，均没有观察到基因诱导作用。结论为马波沙星在体内没有基因毒性。

12.在致癌性方面没有数据。这个缺失通过对比其它氟喹诺酮类药物与马波沙星的基因突变实验等结果进行调整。结果类似。多种喹诺酮类的数据显示与原核酶相比，其对真核生物拓扑异构酶Ⅱ的抑制作用低100倍。其它的氟喹诺酮类药物均无致癌作用。因此结论为没有任何理由去怀疑马波沙星的致癌性。

13.马波沙星在食品加工行业对微生物的潜在影响通过酸奶的抑制试验进行了调查。耐受临界值为1.6ug/ml，对嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌的临界值分别为1.6ug/ml和50ug/kg。

14. 0至0.04mg/kg体重的毒性ADI被测算，在一个为期13周的实验中，对狗给予100倍的安全剂量，即4mg/kg体重来进行测试。

15.由于ADI需要足够低以减少任何药理学、微生物学或者其它生理影响的可能性，同时考虑抗生素残留对人类肠道微生物区系的影响。

针对微生物风险的评估，采用兽药委员会（CVMP）推荐的公式：

ADI=（MIC50的几何平均数*CF2*每天的粪便取样量（150ml）/CF1）/（口服后的有效剂量*体重）

体内的MIC值针对人肠道内分离的细菌进行确定，也可通过模拟胃肠道环境（肉或奶）下确定。在牛奶环境下，大肠杆菌的MIC几何平均数为0.536ug/ml。

基于以上公式，微生物学ADI计算如下。

ADI=(0.536*1/1*150)/(0.3*60)=4.5ug/kg体重=270ug/人

相关假设如下：

CF1=1采用最敏感、主要的微生物获得的MIC

CF2=1模拟肠道环境下的MIC

150g为每日的粪便取样量

0.3为口服后肠道菌群的有效剂量

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