畜禽肠道菌群耐药基因的研究进展

4 应对肠道菌群耐药基因的主要方式

应对肠道菌群耐药基因，可以从改善肠道菌群出发，而粪便微生物群移植（FMT）[52]能够改变肠道微生物的组成，从而调节肠道免疫功能。肠道微生物是动物先天免疫和适应性免疫的重要启动和调节因子，有研究表明，FMT是治疗复发性艰难梭菌感染的临床高效方法[53]。但在移植时不合适的供体会损害受体的肠道菌群稳定性和耐受性，引起受体肠道的排斥反应，同时供体的选择也存在致病原感染传播的风险[52]。综上可知，FMT 对肠道菌群改善和应对耐药性有一定的作用，但其作用机制仍不明确，对肠道菌群的精确理解有助于避免FMT治疗的局限性。

病原真菌可以干扰药物对药物靶位点的作用或降低细胞内药物水平来实现耐药，基因编辑能够准确编辑真菌的基因组，在耐药性方面发挥了重要作用。在2014 年，Citrik 等[54]利用基因组编辑方式应对细菌抗生素耐药基因，采用病毒转导方式把分子构建体转移到细菌细胞中。在该方法中，CRISPR-Cas9的RNA在引导核酸酶的基础上携带M13噬菌体载体，用于靶向blaSHV-18或blaNDM-1基因，分别应对光谱类和β-内酰胺类抗生素的泛耐药性。该技术存在一定的局限性，如前原间隔序列邻近基序（PAM）序列的限制、脱靶效应以及突变体筛选工作量大等问题。

噬菌体是细菌的天敌，能够破坏细菌的生命周期。噬菌体疗法于20 世纪初用于治疗细菌感染[55]。但是在开发青霉素和其他广谱抗生素后被忽视，因为抗生素耐药性的发展，噬菌体疗法已成为一种可行的抗生素替代品的研究热门领域[56]。但到目前为止，噬菌体疗法缺乏一定的临床试验和安全性数据，需要进一步证明其在治疗中的成功数据，为噬菌体疗法的发展奠定基础。

5 挖掘抗生素替代品

在抗生素“减抗、禁抗”政策背景下，挖掘新型的抗生素替代品对推动畜禽养殖业绿色健康发展具有重要意义，理想的抗生素替代品应具有预防疾病和促进动物生长的作用，且不会造成环境污染、细菌耐药和增加饲养成本。

在寻找抗生素替代品时，首先，抗菌肽(AMPs)成为一种可替代抗生素的物质，因其可以破坏细菌细胞膜，使其破裂最终导致细菌死亡。Martinez 等[57]研究证明，抗菌肽P5 能够干扰生物膜结构并促进细菌细胞死亡。Oyama 等[58]利用功能筛选和计算方法，从一个瘤胃细菌宏基因组中鉴定了181 个潜在的新AMPs，证明了三种选定的AMPs（Lynronne-1、Lynronne-2 和Lynronne-3）对许多细菌病原体有效。抗菌肽在替代抗生素方面表现出较好的生物活性，但其在临床应用的种类有限，其使用方法、毒性、疗效、给药方式以及体内反应的相关临床数据较少，不足以支持其发展成为治疗产品，因此抗菌肽的开发与应用还任重而道远。

其次，益生菌属于活性微生物之一，可以有效抑制病原菌，改善宿主的肠道菌群平衡，也可以成为一种替代品。在动物研究中观察到，益生菌酵母布拉氏酵母（S.boulardii）可以显著提高拟杆菌的丰度并降低厚壁菌、变形杆菌和特内里菌的丰度[59]。Kwon 等[60]在使用动物模型中发现，混合益生菌嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌能增加CD4+ Foxp3+调节性T 细胞（Tregs）的数量并减少辅助性T 细胞Th1、Th2和Th17细胞因子数量，对炎症性肠病有抑制作用。以上研究表明，益生菌在肠道微生物群和免疫功能调节方面有一定的影响，调节和恢复肠道微生物群平衡，调节免疫细胞活性，从而在疾病治疗中发挥作用，在一定程度上可减少肠道菌群的耐药基因。但是益生菌作为抗生素替代补充剂还存在一定的局限性，益生菌的活性成分复杂，在不同环境条件、动物生理状态、饲粮组成下表现各异，没有抗生素具备的稳定广泛的抗菌谱。另外，益生菌的生产及提纯过程容易产生较高的经济成本，这使得养殖户的接受度下降。因此需要优化及调整益生菌的使用策略，提升技术创新和成本管理，促进益生菌在畜禽养殖中的广泛应用。

6 小结

在动物生产中，过度使用或滥用抗生素将会对全球可持续农业和人类健康构成巨大威胁。动物微生物群中的耐药性细菌是抗生素抗性基因的重要贮存库，了解抗生素耐药性的产生、转移途径、衰减条件和潜在机制是非常重要的。尽管现在有针对耐药性的策略，如噬菌体疗法、抗菌肽疗法、基因编辑技术等，但均存在一定的局限性，因此需要进一步将其转化为确实可行的新手段，以期有效解决耐药问题。

【参考文献】略

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