畜禽肠道菌群耐药基因的研究进展

2 耐药基因的产生方式

细菌的耐药性可以通过以下机制促进：通过下调孔蛋白降低外膜通透性以减少药物摄取、通过突变对靶点进行基因修饰、靶点甲基化以防止抗生素结合、使抗生素失活、通过药物影响的旁路通路或外排泵的过度表达来主动将药物运送出细胞[24]。最近，发现一些基因与耐药性的发展有关，细菌对烷基氟化物（AFAs）的抗性可以是固有的，也可以是获得性的。内在抗性是由于细菌染色体的随机突变而产生的，并垂直地传递给后代细胞。外部抗性可归因于细菌水平基因转移(HGT)机制，该机制可将抗性基因转移到其他细菌。

2.1 垂直基因转移

内在抗性是由于细菌染色体的随机突变而产生的，并垂直地传递给后代细胞。动物可以由自身肠道微生物合成抗生素耐药基因，比如动物体内产生抗生素的细菌可以编码抗生素耐药基因，以保护它们免受自身产生的生物活性分子的影响，抗生素耐药基因产生后不可避免地在病原菌中传播[25]。但是通过自身突变而获得耐药性的概率很小，并不是耐药基因产生的主要方式[26]。在ARG 的垂直基因转移和调控方面，DNA 旋转酶是参与革兰氏阴性菌中细菌自我复制和遗传复制的关键功能蛋白。Chung 等[27]证实，喹诺酮类（QN）药物的主要靶点DNA 旋转酶突变与QN抗性行为密切相关，由于QN 抗性基因使细菌遗传物质通过水平或垂直方向获得抗性基因，导致QN 引导产生的DNA 旋转酶发生突变，抑制其与QN 分子的结合，从而导致细菌的QN抗性。

2.2 水平基因转移

抗生素耐药性并不局限于抗生素生产者，外源获得才是细菌产生耐药性的主要途径。ARG 编码的耐药能力可通过水平基因转移(HGT)在细菌群落内外进行转移，该机制可以将抗性基因转移到其他细菌[28-29]，如图1[30]所示。动物也可以从外界环境中获得抗生素抗性基因，由于抗生素在畜牧业和养殖业中的长期滥用，在养殖动物肠道内诱导出可以编码抗生素抗性基因的抗性菌株，这些菌株随粪便排泄，经雨水冲刷、地表径流和大气扩散等多种途径进入环境中并被动物摄取。它不仅能在同种属间转移，还能够跨越细菌间的种属屏障，甚至在没有亲缘关系的生物个体间传递遗传信息。可移动基因元件（mobile genetic elements，MGE）——质粒、整合子、转座子和基因盒是耐药基因交换和转移的遗传物质载体。

图1 ARG水平转移机制

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