人与动物源冠状病毒的流行病学特征

4　人源冠状病毒

2014 年，董晓春等报道有 6 种能感染人的冠状病毒，其中 HCoV-229E 和 HCoV-NL63 为 α-冠状病毒，HCoV-OC43、HCoV-HKU1、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）为 β- 冠状病毒。加上最近发现的引起新型冠状病毒肺炎（novelcoronavirus pneumonia，NCP）的病毒 2019-nCoV，目前能感染人的冠状病毒至少有 7 种。

1965 年，英国普通感冒研究所 Tyrrell 等首次采用人胚气管培养方法，从普通感冒患者鼻洗液中分离出 HCoV-229E；1967 年，美国 Mcintosh等采用人胚气管培养方法，从普通感冒患者分离 HCoV-OC43。这 2 种病毒均为早期发现的人源冠状病毒，但二者属于不同的冠状病毒属。这 2 种病毒临床上仅引起人普通的感冒症状，被认为是对人相对无害的呼吸道病原体。

2003 年 1 月，荷兰发现 HCoV-NL63，患儿临床表现为支气管炎、结膜炎和发热，胸部 X 线片显示为典型的细支气管炎特征。大约 1 年之后，美国耶鲁大学学者用冠状病毒通用引物，以 PCR方法从病人样本中也发现了该病毒。

2005 年初，我国香港发现 HCoV-HKU1，患者表现发热且有排痰性咳嗽。严重急性呼吸系统综合症（severe acuterespiratory syndrome，SARS） 由 β- 冠状病毒SARS-CoV 引起。SARS 于 2003 年在我国广东首先被发现，经历了 2 个多月的始发期后，扩散到国内 24 个省、自治区、市，并波及全球 32 个国家和地区，共造成 8 422 人发病，916 人死亡。

2012 年 MERS-CoV 首次在中东地区被发现，随后传播至欧洲、非洲、亚洲和北美洲 20 多个国家。

截止到 2016 年 2 月，WHO 共报告 MERS-CoV 实验室确诊病例 1 638 人，其中死亡 587 人，病死率达 36%。韩国 1 名 MERS 病例经过香港进入我国广东，这是我国出现的首例输人性 MERS 病例。

2019 年底和 2020 年初，我国湖北省武汉市华南海鲜批发市场（华南海鲜城食品市场）报告了多例人类新型冠状病毒感染病例。该病被 WHO正式命名为“新型冠状病毒肺炎”，引起该病的新型冠状病毒被 WHO 正式命名为“2019-nCoV”。

2020 年 1 月 13 日、16 日和 21 日，泰国、日本和韩国分别检测到人感染 2019-nCoV。

张素粉等对 2012—2015 年广州市发热呼吸道感染患者中人源冠状病毒（HCoV）及亚型进行监测，结果收集的 5 519 份拭子样品中，HCoV阳性病例 174 份，检出率为 3.15%，其中HCoV229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和 HCoV-HKU1检出分别为 32 例（0.58%）、92 例（1.67%）、30 例（0.54%） 和 19 例（0.34%），HCoV-HKU1和 HCoV-OC43 同时感染 1 例，未检测到 SARS 和MERS 病毒。抛开 2019-nCoV，这一结果可潜在说明其他 6 种人源冠状病毒国内当前的流行状况。

5　冠状病毒的变异与跨种属感染

除了前面详述的数种禽源、畜源和人源冠状病毒，冠状病毒还见于鸭、鹅、鸽、莺、鹦鹉、画眉鸟、蝙蝠类、鼠类、猫科动物。韩文芳等曾报道国内鸭冠状病毒性肠炎。该病于 1988 年 1—2 月首发于我国云南省昆明海埂养鸭场，3 批幼鸭暴发急性腹泻传染病，死亡3 000多羽。由此可见，冠状病毒是在脊椎动物间广泛存在的一类病毒。

尽管冠状病毒种类繁多，存在广泛，但通常对其天然宿主的受体亲和性最高，对于感染宿主有明显的种属特异性。冠状病毒表面棘突（spike）蛋白（即 S 蛋白）与宿主细胞受体的特异性结合是冠状病毒侵入宿主细胞的关键，也决定了病毒感染的组织嗜性和宿主范围。在自然演化中，一些冠状病毒毒株由于 S 蛋白基因变异而改变病毒细胞嗜性及组织易感性，进而获得感染新宿主的能力，即发生跨宿主感染。这种因变异致冠状病毒跨种属感染带来的危害，有例可寻。例如从人类分离的 MERS-CoV 与从沙特的蝙蝠和单峰驼分离的MERS-CoV 基因序列十分接近，证明人类 MERSCoV很可能是由蝙蝠和单峰驼转移到人后发生突变产生的。犬呼吸道冠状病毒 4182 株与牛冠状病毒相比，在 S 基因的下游有一编码非结构蛋白的区域发生了突变，用 8.8 ku 的非结构蛋白近似代替了牛冠状病毒上分子质量为 4.9 和 4.8 ku 的 2 个蛋白；基于牛冠状病毒和犬呼吸道冠状病毒的高度相似性，有学者用牛冠状病毒对犬进行攻毒，发现其对犬也有感染性，这些小突变的产生可能是高度相似病毒能在同一宿主内存在的原因 。这一发现在一定程度上支持了犬呼吸道冠状病毒是牛冠状病毒从牛转移到犬之后发生突变而产生的说法。

冠状病毒是最大的 RNA 病毒，其基因变异表现为基因点突变和基因重组。冠状病毒 RNA 的复制频率很高，其高复制率和高突变率有利于病毒适应环境的选择压力和逃避宿主的免疫清除。

突变的产生和积累，尤其是棘突蛋白某些位点的突变可能导致病毒识别受体改变，从而产生跨宿主感染 。基因重组是冠状病毒变异的主要方式，而冠状病毒增殖过程中的任意 mRNA 都可能作为 RNA的模板链，因此在病毒复制过程中，常发生基因组或亚基因组之间的重组或基因转移，因而极大增加了病毒 RNA 重组的概率，例如 SARS-CoV 基因组同时存在 α、β、γ 属冠状病毒重组的痕迹，在SARS-CoV 基因组 ORFlab 和棘突蛋白基因上有 7处可能发生过同源重组。

由于自然界中冠状病毒感染非常普遍，自然宿主分布广泛，且感染通常呈隐性，一般不引起严重疾病，所以病毒感染宿主后，可在体内持续存在，表现为长期带毒。因此，在感染动物体内冠状病毒的基因组会持续复制、突变、重组，不断变异，导致存在很多病毒准种。通过自然或人为接触，共感染宿主体内所携带的不同来源病毒，在复制时采用相似的识别先导序列，具有共同的重组信号序列特征，彼此间更易发生重组，产生新变异株。欧洲的流行病学调查显示，在犬群中有猪冠状病毒流行，且已产生两者的重组毒株。  又比如，IBV 目前在全球范围内广泛分布，不同毒株引起的临床症状多样，包括典型的呼吸道症状、肾脏病变和产蛋量下降等，但目前 IBV 仍没有一个一致的血清学分类系统，毒株间普遍存在抗原性变异  。这些例子也说明了冠状病毒的多样性可能是由于基因变异导致的。

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