2 根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案：通常浓度依赖性抗菌药宜每日1次给药，如氨基糖苷类一般只需1日给药 1 次，因一次性较大剂量给药可造成较高的 Cmax( 最大血药浓度 ) ，从而获得使 Cmax 与 MIC 的比值达到最大的机会，产生最佳的杀菌作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予 7 mg/kg 的庆大霉素每日 1 次，峰浓度为 20.28 mg/L ，即使细菌的 MIC 为 2 mg/L ，Cmax 与 MIC 的比率可达到 10 ：1 ，可达到 90 ％以上的有效率，还可防止耐药菌的产生。氨基糖苷类抗菌药 1 次/天给药方案除了获得最大的Cmax ，取得最佳疗效外，还具有以下优点：
① 防止耐药菌株的产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后，很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后 2 h 发生显著的适应性耐药，6—16h 耐药性最高，24 h 细菌的敏感性部分恢复，40 h 左右完全恢复。使用氨基糖苷类采用传统的给药方案，第 2 次及以后的药物通常以 8—12 h间隙给药，而在此时正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用1 次／天的给药方案，在再次给药时细菌的敏感性已大部分恢复，此时再次给药可获得良好的疗效；
② 延长PAE。氨基糖苷类具有确切的PAE ，其PAE是浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的PAE时间延长。奈替米星在 0.5 、1 、2 、8 mg/L 时，PAE 分别为 1.0 、2.4 、3.9 、6.1 h 。处于 PAE 下的细菌明显地更易受到人体白细胞的吞噬，更利于提高杀菌率；
③ 降低耳肾毒性。氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程是一个饱和过程，在低浓度时耳肾组织对氨基糖苷类已饱和，增加药物浓度摄取不会增加。1 次 /d 给药时，氨基糖苷类与受体接触的次数和时间更少，在给药间歇低水平药物氨基苷类药物在肾、内耳的蓄积是产生肾、耳毒性的原因。时间更长，有利于药物从耳肾细胞排出。所以1次/d 给药方案可获得高的血清峰浓度，但并不会增加还有可能减少耳、肾细胞的药物积累。氨基苷类抗生素的肾毒性和耳毒性与肾皮质及内耳淋巴液中的药物浓度高低及维持时间长短有关。与其他组织相比较，耳蜗中存在由微血管内皮细胞为主构成的血—迷路屏障结构，该屏障限制了氨基苷类抗生素通过的速度，致使内耳外淋巴液中药物浓度上升及药物消除缓慢。具有重要意义的是可造成药物半衰期显著延长，同血浆消除半衰期相比，药物在内耳外淋巴液中的半衰期长 5—6 倍，当用药剂量的增加和用药时间延长，药物在内耳蓄积的浓度会远远高于其他组织。每日一剂给药方案，可减少内耳药物蓄积，降低 AAID( 中毒性耳聋 ) 的发生率。现已知氨基糖苷类抗生素在肾的蓄积部位为近曲小管上皮细胞质的溶酶体内，该处药物蓄积超过一定限度时，溶酶体膜破裂，使药物释出而影响其他细胞器功能，导致细胞死亡。
|
