β－内酰胺类抗生素的应用与发展

时间：2009-05-25 点击：次来源：兽药114网作者：阳光网站 - 小 + 大

     抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物，是在致病菌、被感染机体和药物性能三者之间相互制约关系下不断发展的。其中，β－内酰胺类抗生素是医学及兽医学上使用最早、用量最大的一类抗生素。
　　
    一、β－内酰胺类抗生素概述
　　β－内酰胺类抗生素是指分子中含有β－内酰胺环的抗生素。1929年，青霉素被作为第一个β－内酰胺类抗生素应用于临床。1945年，头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中，均含有β－内酰胺环，因此它们成为β－内酰胺类的代表药物。20世纪的六、七十年代，分别发展了以6－氨基青霉烷酸及7－氨基头孢烷酸为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后，诺卡杀菌素，克拉维酸（棒酸），硫霉素等相继被发现。在此基础上，分别发展了单环一β丙酰胺类、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β－内酰胺类抗生素。
　　β－内酰胺抗生素（除诺卡霉素A外）都有一个四元的β－内酰胺环。其共有的结构特征是在与氮相邻的碳原子上（2或3位）连有一个羧基，另一个特征是青霉素、头孢菌素、诺卡菌素的β－内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基。β－内酰胺环上的氢，头孢霉素C7上的甲氧基和青霉素的羧基都用α表示，C8（青霉素）和C7（头孢菌素等）的酰胺基团用β表示。近年来，β－内酰胺抗生素进展迅速，除青霉素（Ⅰ）与头孢菌素（Ⅱ）之外，相继出现了在分子中具有碳青霉烯－2（Ⅲ）、青霉烯（Ⅳ）、氧青霉烷（Ⅴ）和单环β－内酰胺（Ⅵ）等新的天然抗生素。
　　β－内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体及动物安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确、可改造性大，因而得到大量开发应用，并在今后相当时期内，仍将是抗生素发展的主流。
　　
    二、β－内酰胺类抗生素在兽医临床上的应用
　　β－内酰胺类抗生素因其药物品种及性质的差异在兽医临床上的剂型主要以注射用粉针、注射用油针（长效制剂）、可溶性粉、软膏涂擦剂和喷雾剂等存在，尤以注射用粉针通过肌注、静脉滴注、乳房与子宫灌注等最为常见。
　　β－内酰胺类抗生素，可有效抑制或杀灭牛型放线菌、炭疽杆菌、螺旋体、气肿疽梭状牙胞杆菌、溶血性梭状牙胞杆菌、破伤风梭状芽胞杆菌、棒状杆菌、丹毒杆菌、结节梭形菌、李氏杆菌、鲑吸虫立克次体、诺卡氏菌属、多杀性巴氏杆菌、沙门氏菌属、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等。因此，β－内酰胺类抗生素可用于由上述病原微生物所致的原发性或继发感染性疾病，如放线菌病、炭疽、禽螺旋体病、黑褪病、杆菌性血红蛋白尿、传染性的坏死性肝炎、恶性水肿、破伤风、肺炎、乳房炎、子宫炎、关节炎、化脓的病症、肾盂肾炎、丹毒、腐蹄病、李氏杆菌病、狗立克次体病、呼吸道传染病、禽霍乱、出血性败血病、沙门氏菌病、渗出性皮炎、滑膜炎、马腺疫等。
　　β－内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢霉素类、头霉素类、单环内酰胺类及其它非典型β－内酰胺类抗生素。在兽医临床上，以青霉素G钾、青霉素G钠、氨苄青霉素、盐酸普鲁卡因青霉素、阿莫西林、头孢唑啉、头孢氨苄、硫霉素等最为常用，在猪、牛、羊、马、骆驼、犬、猫、兔、鸡、鸭、鹅、鸽等多种畜禽及水产动物上得以广泛应用。

　三、β－内酰胺类抗生素的作用机理
　　1．抗菌胞壁结构及药物通过胞壁 G＋与G－菌的胞壁中，共同的成分是粘肽。G＋菌胞壁主要由粘肽构成，占胞壁的65～95％，药物通过容易。G－菌胞壁含粘肽约5～10％，还含有脂多糖、脂蛋白成分，在胞壁还有一层外膜，上有数量不同的小孔，药物则以其分子大小、亲水性及所带电荷的不同，通过小孔和胞壁时难易不同。
　　2．对β－内酰胺酶稳定所有有胞壁的细菌，均可合成小量的固有的β－内酰胺酶（β－lactamase），这些酶是胞壁形成与生长所必须的。一般此酶的量不影响细菌对药物的敏感性。通过胞壁的药物进入膜壁时，应对这些酶稳定，不被水解。
　　3．与胞膜上适当的青霉素结合蛋白结合　β－内酰胺类药物到达胞膜，因药物的β－内酰胺部分与转肽酶的底物相似，故与具有转肽酶功能的PBP选择性地共价结合，则该PBP被抑制，失去其酶活性。
　　4．使胞壁溶解，细菌死亡 β－内酰胺类药物与适当的PBPS结合后，抑制其转肽酶活性，使新合成的线形粘肽难以掺入原有胞壁粘肽网络中，抑制了胞壁的合成。此时，胞壁中的脂磷壁酸被释放，失去对酰胺酶等的抑制，结果胞壁降解、破碎、溶解、细菌死亡。
　　β－内酰胺类抗生素对不同的细菌作用的大小，取决于：抗生素通过外膜胞壁达到膜壁间隙的能力；对β－内酰胺酶水解作用的稳定性；与具有粘肽生物合成功能有关的PBPS结合的能力。β－内酰胺类抗生素抗菌作用的特点：选择性抑制胞壁合成；对繁殖期细菌作用强。
　　
四、β－内酰胺类抗生素的稳定性
　　β－内酰胺类抗生素的β－内酰胺环的稳定性与抗菌活性、酶解失效的遇酸碱破坏和致过敏反应有密切关系。温度、pH、溶液浓度、糖类及多元醇和高聚物都能影响β－内酰胺抗生素的稳定性。如胃酸导致酰胺基侧链的水解和β－内酰胺环开环，最终青霉素失去活性。各种糖类和多元醇（葡萄糖、山梨醇等）在碱性条件下能加速氨苄青霉素的分解。

　　五、β－内酰胺类抗生素的药代动力学
　　由于β－内酰胺对酸不稳定，仅少数药物可供口服，大部分注射给药。在体内β－内酰胺酶使β－内酰胺抗生素失活外，青霉素类及头孢菌素类代谢均较稳定。苄青霉素给猪、犬、猫等肉食或杂食动物口服后，约30％的总剂量由肠道吸收，大部分被胃酸破坏。肌注后，与血浆的结合率约为60％，主要从尿中排泄，其中10～30％为原药；肌注后24小时内约排出给药量的56％；静注后24小时内可排出给药量的70％。内服或注射后均易吸收，吸收后可分布到各组织中，在血、尿及胆汁中可达抗菌浓度，能透入脑脊液和关节液内。青霉素肌注或皮下注射时吸收迅速，15～30分钟内产生最高血浓度；青霉素G从胃肠道吸收不完全。
　　
六、β－内酰胺类抗生素的研究动态
　　1．目前在药学界主要集中于开发新品种、继续寻找新药物、加强临床微生物学与临床药理学、建立科学的合理用药方案等研究工作。在兽药领域，侧重于拓展β－内酰胺类抗生素的临床应用领域、适应病症及临床合理用药方案的研究，以及于复方研究、剂型研究等。目的在于兽医临床使用β－内酰胺类抗生素更方便、效果更确实、价位更适合畜牧生产实际。
　　2．在原料方面的研究，人们更多的是以生物工程技术结合现代药学研究方法，对改进筛选方法、发展分离技术、改造有机化学结构、发展前体药物、改善体内吸收、研究复合制剂等方面作深入探索。抗菌药物在医药、农业、养殖业、食品业及其它领域发挥了重要作用，取得了长足进展，为人类作出了重要贡献。可以想象，有现代高新技术作支撑，有执着的一代代务实、智慧的人们努力，β－内酰胺类抗生素仍将继续服务于人类并取得更大发展。在研究药物效果的同时，药物在畜禽及其产品中的残留又应当被列为新的研究重点。

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