2. 多靶点药效学评价 中、西药物的作用模式有很大不同。西药的化学实体为单一化合物,作用靶点较少且明确,具有较为专一的作用方式,对抗是其主要的作用机理。而中药无论是单味还是复方,均含有多种成分,这些化学成分的作用并非简单的叠加,而是相互影响、弥补,通过多层次、多个作用途径、多靶点和机理发挥综合作用。除了对抗作用外,调整机体内外环境则是中药的主要作用机理。如何评价中药及其制剂的药效?如果我们机械地套用西药的药效评价方法来评价中药,就会发现对于特定的药理作用,大多数中药的作用强度远低于同类的化学药品。但针对某种疾病,中药或其制剂的整体治疗效果并不一定弱于化学药品。这就需要我们针对中药的作用特点探讨并建立一种新的药效评价系统,科学地评价中药治疗疾病的效果,这才有利于中兽药的研究和开发。 水闸门法用一个比喻可以很好地解决这个复杂的科学问题。在长江上建立若干个闸门(如4个),如果每个闸门都截留河水50%的话,那么,通过第4个闸门的水流为0.54=6.25%,4个闸门共截留了93.75%的河水。疾病像泛滥的“洪水”,药物像水闸门,西药希望一个闸门完全止住“洪水”,这客观上要求建筑该闸门的材料、工程极其浩大(开发一个新药约耗资3.5~5亿美元,1~3万个化合物才能开发出1个新药)。中药的化学/有效成分的作用强度往往一般或中等强度,成分的多样性决定了不同成分将作用于疾病的多个不同环节上,使导致疾病的各种致病因素总和限制在发病的阈值以下,达到控制疾病和“治本”的目的。化学药品对某靶点的有效一般在70%~80%或以上;中药某些成分对某靶点的作用一般在50%左右,像上述的水闸门的例子,4个这样的水闸门的作用强度之和为93.75%,已达到或超过单一化学药品的作用。化学药品由于在单靶点的作用强度较高,因此将产生一定的副作用,如:抗肿瘤药对癌细胞具有较强的杀灭作用,同时将不可避免的对正常细胞有毒性。 动物是一个整体,各器官组织可因各种外因和内因的影响而发生变化,阴阳失衡、加之动物本身某方面的缺陷或功能的不协调,必然导致各种疾病。因此,任何一个疾病的发生都可能是多因素的,对待疾病的治疗亦应根据相应的主要致病环节进行综合“调整”或“切断”,使各种致病环节的“致病力”总和低于发生疾病的阈值(“水闸门”)。这样,我们将从根本上“驾御”疾病的发生和发展。由于人体是一个复杂的有机体,特别是许多现代疾病的出现,我们尚不能完全弄明白疾病的发病过程,我们又很难找到一个高效的“大坝”(化学单体)来阻止汹涌的“洪水”(现代疾病);那么,我们为什么不在形成该“洪水”之前的各“主支流”上建立一些“中、小型坝”(中等有效的药物),从而有效地控制各“支流”流入“大河”的流量,达到控制疾病的目的呢?这就是“水闸门”理论的思想根本,可能会是解释中药和/或中药复方有效的一个方法和手段。那么,针对人体疾病发病过程这个“灰箱”,如何利用模糊数学的理论进行总体药效的评价和计算,是一个亟待解决的问题,值得药物学家、药物化学家、病理学家、数学家、药理学家等的共同配合,对于“水闸门”法的一个重要的应用,将有可能为中药(或植物药)新药的设计提供一个设计策略,推动中药研制由传统的开发方式向中药(植物药)新药设计的转变。 3. 基因表达谱在中兽药药效学评价中的作用。 第18届(1998)国际遗传学大会上与会科学家达成以下共识,即人类不论是器质性疾病还是功能性疾病,都可以从基因上去探究病因,寻找防治方法。据报道中药“益精生血灵”治疗地中海贫血这一基因病有良好效果,疗效机制研究提示,该中药启动了γ基因,促进γ珠蛋白基因表达,诱导血红蛋白F的合成增加,从而代偿了β珠蛋白基因缺陷,纠正了贫血。这说明中医药取效并非改变基因结构,而是修正、调节基因表达,显示了中医药治疗基因病的特色。 可见,运用现代生物技术、信息技术等多学科的先进方法、手段研究中兽医药,力求揭示中兽医药学的本质,促进中兽医理论的重大突破,实现中兽医药的现代化。人类基因组学研究的方法学内容与中医学的整体观、辨证观有许多相似之处。在微观水平的基因调控与修饰,反映着生命机体的整体功能状态,基因组的多样性高度强调了个体基因组特异性,从人类、动物到“模式生物”的研究是“活体”、“整体”的研究体系。基因组学研究在过去对单个基因研究工作基础上,充分认识到基因之间相互联系的复杂性,即一种疾病可能由于多个基因的改变所致,而同一个基因的不同表达状态又可能造成多种疾病。特别是从结构研究向功能研究方式的转变,对基因之间的相互联系、相互作用日趋重视,反映出基因组学与中兽医药两个学科在思维方法学上的趋近特征,显示出研究思路与方法相互渗透的可能性。中兽医药学是我国具有民族文化特色的学科,擅长于从整体上进行功能的调节。对某些关键性功能基因进行调控,其重要意义不仅显示中医通过调节机体功能治疗,它不是改变基因的结构,而是修饰、调节基因表达与基因产物功能获得对疫病的调控,达到预防和治疗目的。可以预言,多学科研究中医将成为21世纪的重要研究途径。 上述研究的重要意义不仅向世人展示中兽医药通过调节机体整体功能、防治疫病的魅力,同时走出国门,为发展创汇型企业打下坚实的基础。
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