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第四代氟喹诺酮类新药——加替沙星

时间:2010-07-02    点击: 次    来源:阳光畜牧网    作者:阳光畜牧网 - 小 + 大

加替沙星(Gatifloxacin)是一种含甲氧基的新型氟喹诺酮类抗菌药物,于1999年12月批准上市。该药物具有优良的药代动力学和药效学特征,抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药,是一种有前途的新药。用于获得性肺炎、慢性支气管炎的急性细菌感染、急性上颌窦炎、泌尿道感染及淋病的治疗。本文综述了加替沙星的研究进展。
1.化学结构
加替沙星是化学合成的抗菌药物,其化学名称为:1-环丙基-6-氟-7 -(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸分子式C19H22FN3O4 1.5 H2O。
与其它氟喹诺酮药物相比,加替沙星在结构上有以下几个特点:1.喹诺酮母环8位上带有甲氧基,这一基团显著消弱了光毒性;同时还加强了对细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV的抑制作用,有助于减少耐药。2.研究发现N1位上的氟溴柳胺基可能与肝毒性及血毒性有关,而在加替沙星的结构中,这一基团为环丙基所取代,从而避免了肝毒性及血毒性,同时还增强了其抗G-菌活性,增加了某些抗G+菌作用。3.7位带有烃基取代的哌嗪基,这一基团有助于加强药物对G+菌的作用,延长半衰期,增加药物溶解度,减少结晶尿的形成。
2.抗菌作用机制
氟喹诺酮是DNA消旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂。DNA消旋酶和拓扑异构酶IV是DNA复制所必需的酶,DNA消旋酶是大肠杆菌中氟喹诺酮的主要靶点,DNA消旋酶由两个亚单位组成,分别由gyrA和gyrB编码;拓扑异构酶IV是G+菌中氟喹诺酮的作用靶点,4个亚单位构成,分别由parC 和parE 编码。
在正常情况下,细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV可短暂打断DNA主链,通过这个裂隙传递一个双链DNA。在氟喹诺酮存在的情况下,氟喹诺酮可与酶及DNA结合形成药物-酶-DNA复合体,从而使DNA保持断裂,最后导致细胞死亡。
3.抗菌谱
加替沙星抗菌谱较广,其抗菌谱含盖G+菌、G-菌、厌氧菌及需氧菌。
1).G+需氧细菌
加替沙星对G+需氧细菌抗菌活性与其它氟喹诺酮相似或更强。在一项研究中发现,加替沙星对G+需氧细菌(包括:葡萄球菌、链球菌、肠球菌素等)的总体抗菌活性强于左氟沙星和环丙沙星。
加替沙星对甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)敏感,对部分耐甲氧西林金葡菌(MRSA)也敏感,其对MSSA和MRSA的抗菌活性,略强于左氟沙星,约为氧氟沙星和环丙沙星的2-4倍。加替沙星对表皮葡萄球菌的作用近似左氟沙星,对环丙沙星敏感性下降的表皮葡萄球菌的抗菌活性2倍于左氟沙星。
多数链球菌对加替沙星敏感,其MIC90通常小于 0.5 mg/L,加替沙星对敏感链球菌的作用类似于左氟沙星,强于环丙沙星。对环丙沙星敏感性下降的菌株,加替沙星仍有良好的抗菌作用,是左氟沙星作用的2-4倍。对青霉素、红霉素、四环素和/或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑耐药的菌株, 97%可被小于0.25 mg/L的加替沙星抑制。
加替沙星通常对肺炎球菌有很高的敏感性,其抗菌活性约为环丙沙星的8-16倍,是左氟沙星的4倍。对青霉素敏感或耐药的菌株对加替沙星的敏感性相似。
肠球菌对加替沙星中度敏感,并且变异很大。加替沙星对许多粪肠球菌菌株的MIC90为0.5-4.0 mg/L,对屎肠球菌隔离群的MIC90 为1.0-8.0 mg/L,万古霉素耐药的肠球菌(VanA、 VanB型)对加替沙星的敏感性下降,其MIC90为0.5-64 mg/L,VanC 型万古霉素耐药的鹑鸡肠球菌、钻黄肠球菌对替沙星仍然敏感,MIC为0.5-1.0 mg/L。研究显示真正对加替沙星敏感的粪肠球菌及屎肠球菌分别只占16%和10%。
单核细胞增多性李斯特杆菌常对加替沙星高度敏感,MIC90 为 0.25-1.0 mg/L,与其它氟喹诺酮相似;加替沙星体外对结核分支杆菌有良好的抗菌活性,MIC90 为0.25-0.39 mg/L。
2).G-需氧菌
加替沙星对多数肠杆菌有良好的抗菌活性, MIC90通常小于0.25 mg/L,在一项研究中,90%肠杆菌可被0.5 mg/L的加替沙星所抑制。加替沙星对克雷白菌属、肠杆菌属、变形菌属、柠檬酸杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌属及其它G-菌的抗菌作用与左氟沙星及环丙沙星相近。加替沙星常常对耐ß-内酰胺类抗菌素的细菌仍然敏感,但其抗菌活性通常较对ß-内酰胺类抗菌素敏感的细菌低,对头孢他啶敏感或拮抗的大肠杆菌,加替沙星的MIC90分别为0.016 和 4.0 mg/L。对雷氏普罗威登斯菌的作用不稳定,MIC90 约为0.5-6.25 mg/L。
流感杆菌和粘膜炎莫拉菌对加替沙星高度敏感,MIC90 为0.008-0.06 mg/L。淋球菌对加替沙星也高度敏感,MIC90 为0.004-0.008mg/L。
加替沙星对绿脓杆菌的抗菌活性较差,较环丙沙星为弱,MIC90常为4.0-32.0mg/L。有趣的是,研究显示,加替沙星对绿脓杆菌以外的假单胞菌的活性却显著强于环丙沙星。加替沙星对不动杆菌属的抗菌活性变异较大,其MIC90 介于0.03-16.0mg/L之间。
3).厌氧菌及其它细菌
加替沙星在体外对厌氧细菌中度敏感,对脆弱拟杆菌的活性变异较大,MIC90为0.25-32.0 mg/L。加替沙星对梭状芽胞杆菌属有良好的敏感性,MIC90为0.25-1.0 mg/L,对消化球菌也有类似的敏感性。总的来说,加替沙星对厌氧菌的抗菌活性要强于环丙沙星和左氟沙星。
加替沙星对非典型微生物有良好的活性,其对肺炎支原体的MIC90为0.06-0.13 mg/L,在体外对肺炎军团菌高度敏感,MIC90 为0.016-0.38 mg/L,对肺炎衣原体、解脲支原体及沙眼衣原体也有良好的抗菌活性。
4).协同作用和抗生素后效应
有关加替沙星与其它抗感染药物联合使用的文章不多,有一项试验比较了加替沙星与10种其它抗感染药物合用对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的作用,这些抗感染药物包括:大环内酯类、氨基糖甙、糖肽、利福平、 ß-内酰胺和氯霉素,未发现有协同作用或拮抗作用。

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