磺胺对甲氧嘧啶研究进展

　　口服磺胺对甲氧嘧啶后迅速自胃肠道吸收，4～6小时达高峰血浓度，有效浓度维持较长，血消除半衰期(T1/2b)为37小时。血浆蛋白结合率为80%。本品可广泛分布于组织体液中，渗入脑脊液的药物浓度为血浓度的30％。本品主要从尿中排泄，排泄较缓慢，48小时由尿中排出给药量的57%。此外本品部分自皮肤、胆汁和乳汁排泄。由于本品在尿中溶解度较高（游离型和乙酰化物），故结晶尿与血尿少见。本品的抗菌活性、吸收、排泄、血峰浓度、组织分布均优于磺胺嘧啶和磺胺林。磺胺药0.5ppm，血浓度范围(μg/ml) 40～100，血浓度峰值到达时间(h) 2～6，血半衰期（h）6～200，蛋白结合率（%）45～98，主要排泄途径为肾和肝，从大便排出（%）0～8，尿内浓度（μg/ml）150～＞1000，尿内排出（%）30～90，胆汁浓度（血浓度倍数）0.5～1，正常时脑脊液浓度（占血浓度之%）25～90，炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%）35～90，关节腔中浓度（占血浓度之%）＞100，胸腹腔中浓度（占血浓度之%）50～100，乳汁中浓度（占母血浓度之%）接近100，胎儿循环中浓度（占母血浓度之%）接近100。磺胺药主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常高出血浓度数十甚至数百倍。故常用于处理急性尿路感染，磺胺药在碱性尿中的抗菌活性较强，故用以处理尿路感染时宜同时给服碳酸氢钠。

　　多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2＞SM1＞SDM＞SN＞SD；禽＞犬、猫＞猪＞马＞羊＞牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，犊牛、羔羊对磺胺药的吸收大致与单胃兽相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均能影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂也可经肌肉、腹腔注射或经子宫、乳房灌注而迅速吸收。磺胺药吸收后分布于动物机体全身组织和体液，其中以血液、肝脏、肾脏含量较高，神经、肌肉、脂肪组织中含量较低，也可分布于脑脊液、乳腺、胎盘、胸膜及滑膜腔。磺胺药在血中与血浆蛋白呈不同程度的结合，结合后暂时失去活性；但其结合较为疏松，能逐渐将药物释放而发挥抗菌作用。因此，结合率较高的磺胺药排泄较慢，血中有效浓度维持时间较长。磺胺药在动物体内乙酰化后失去抑菌作用，但仍保留其不良反应。如磺胺－5－甲氧嘧啶(SMD)乙酰化后溶解度降低，乙酰化率牛约12%-14%。容易引起结晶尿和肾并发症。若将尿液碱化则可提高其溶解度。口服肠道难吸收类磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收类磺胺药多经肾小球滤过排泄，部分游离药物可经肾小管重吸收，药物排泄与尿PH值有关，在碱性尿中排泄增多。少量由乳汁、消化液及其他分泌物排出。随尿排出的药物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出现。   

　　邓修玲等报道采用两组家兔，10只／组，使用单剂量增效磺胺－5－甲氧嘧啶(SMD)50mg／kg，分别采取经鼻及快速静脉推注的投药途径，药后于不同时间取心血0.5ml，用重氮化偶合比色法测定血药浓度，并计算其动力学参数。发现静脉给药组的血药动力学模型：有6只兔为无吸收因素二室模型，有4只兔为无吸收因素一室模型。而经鼻给药组平均于药后20分钟血药浓度达峰值〔7．6096±2.8250mg％〕，并自此以单项指数一室模型进行消除，其消除半衰期长于静脉给药组．说明SMD经鼻给药比静脉给药在体内消除慢，维持时间久。且药后20分钟所达到的血药浓度峰值，仅略高于磺胺药治疗一般感染所需的浓度(5mg％)，比静脉给药组的浓度以及磺胺药治疗严重感染所需要约浓度(10—15mg%)均低．故经鼻给药不宜用于治疗严重感染，但用于治疗一般性感染却优于口服。因其吸收快，又不受首过作用的影响。可见经鼻给药组的t1/2β值较静脉给药组的长，说明其在体内消除慢，维持时间久。经鼻给药组的血药浓度，其吸收速度较快，因鼻粘膜表面积较大，粘膜壁薄，能使药物尽快吸收，药后5分钟血药浓度就达到7.0292±2.6846(mg％)、药后20分钟血药浓度达到峰值：7.6096 ±2.8250(mg％)，超过了磺胺药在血中一般最低有效浓度(5mg％)。

　　磺胺对甲氧嘧啶与尿碱化药合用，可增强磺胺对甲氧嘧啶在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。不能与对氨基苯甲酸(PABA)合用，因PABA可代替磺胺对甲氧嘧啶被细菌摄取，两者相互拮抗。下列药物与磺胺对甲氧嘧啶同用时，磺胺对甲氧嘧啶可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生，因此当这些药物与磺胺药同时应用，或在应用本品之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。与骨髓抑制药合用时可能增强磺胺对甲氧嘧啶药物对造血系统的不良反应。如有指征需两类药物同用时，应严密观察可能发生的毒性反应。与肝毒性药物合用，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。与光敏感药物合用时可能发生光敏感的相加作用。接受磺胺对甲氧嘧啶治疗时对维生素K的需要量增加。不宜与乌洛托品合用，因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与磺胺对甲氧嘧啶形成不溶性沉淀物，使发生结晶尿的危险性增加。农业部规定，针对畜禽，磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶片的休药期为28日，磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶预混剂的休药期为28日，产蛋期禁用；磺胺对甲氧嘧啶片休药期为28日。动物性食品中磺胺对甲氧嘧啶测定主要采用RHPLC法，其具有很高的灵敏度和准确性。复方磺胺对甲氧嘧啶片（复方敌菌净片）磺胺对甲氧嘧啶，二甲氧苄氨嘧啶预混剂，10g、100g，500g混饲。每吨饲料猪禽1000g，连续喂用不超过10天，宰前10天停药，产蛋期禁用。磺胺对甲氧嘧啶片剂与磺胺对甲氧嘧啶、二甲氧苄氨嘧啶片、复方磺胺对甲氧嘧啶片和复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液被列入无公害食品生猪饲养允许使用的抗寄生虫药和抗菌药及使用规定。

　　3、国内关于磺胺对甲氧嘧啶的制剂生产概况

　　磺胺对甲氧嘧啶原料及其制剂磺胺对甲氧嘧啶片、复方磺胺对甲氧嘧啶片（磺胺对甲氧嘧啶+甲氧嘧啶）、复方磺胺对甲氧嘧啶钠注射液已经被《中华人民共和国兽药典·2000版》收载。目前，以磺胺对甲氧嘧啶为主要原料的兽药制剂已经被广泛生产和应用。

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