疫苗新型佐剂展望

2.4.7γ-干扰素（interferons-γ，IFN-γ）：诱导MHC Ⅱ的表达。IFN-γ主要由T细胞和NK细胞产生。IFN-γ能增强CTL和NK细胞杀伤靶细胞的能力，诱导细胞表达IL-2R，促进Th0向Th1分化，抑制Th2类细胞因子的产生，从而促进T细胞增殖，进一步增强细胞免疫应。IFN-γ是检测疫苗免疫后细胞免疫水平的重要指标。

2.4.8集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)：CSF它能够增强抗原递呈细胞（APC）的功能，增加细胞表面MHC分子、协同刺激分子（CM）和粘附分子的表达，以及促进细胞分泌细胞因子等。

2.5核酸佐剂

20世纪最后10年兴起的核酸疫苗，代表了第三次疫苗革命。在这一新的疫苗研究热中，除了研究核酸疫苗的免疫机理和免疫途径外，还发现核酸本身具有佐剂功能。

2.5.1CpG基序（免疫刺激序列或胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸）

CpG ODN（CpG oligonucleotide）是人工合成的含有非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG）的寡脱氧核苷酸（ODN），可模拟细菌DNA刺激多种哺乳动物包括人的免疫细胞。

近年来研究发现，人工合成的CpG DNA在18个碱基以上，一般不超过22-30个碱基，其中以含有1-2个CpG结构的作用最佳。

对人体特异性最强的CpG结构：5’-TGTCGTT-3’，对小鼠特异性最强的CpG结构：5’-TGACGTT-3’。

CpG ODN免疫佐剂的功能：1）对B淋巴细胞的作用：直接激活B淋巴细胞产生免疫球蛋白；2）对巨噬细胞的作用：直接激活巨噬细胞，并激活多种Th1类细胞因子的分泌，如IL-12、TNF-α和IFN-β等；3）对NK细胞的作用：通过辅助细胞刺激细胞因子（如IL-12、IFN-α/β和TNF-β）的释放，间接地作用于NK细胞；4）对淋巴细胞的作用：在单核细胞和NK细胞分泌的细胞因子（如IFN-γ）的作用下间接激活T淋巴细胞。

CpG-ODN应用前景：合成的CpG-ODN可诱导巨噬细胞分泌IL-2、NK细胞分泌IFN-γ，这些细胞因子可诱导Th1细胞的分化。CpG-ODN与铝盐佐剂、细胞因子佐剂、细菌源佐剂、和植物源佐剂均具有协同刺激活性，能诱导强的体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫反应。研究发现，CpG-ODN对治疗病毒感染、哮喘、过敏性疾病及肿瘤均有良好效果，显示了强大的应用前景。

2.5.25-氮胞苷（5-azacytidine，5AC）

5AC可与CpG-ODN发挥联合佐剂功能，对于MHCI分子缺陷的肿瘤，5AC可以使抑癌基因基因去甲基化，激活肿瘤细胞中MHCI分子的表达，使肿瘤细胞可以被机体免疫系统所识别。

2.5.3双链RNA

双链RNA侵入机体后，能够被TLR3所识别，诱导NF-κB信号通路活化，产生I型干扰素，进而诱导NK细胞、巨噬细胞、DC等天然免疫细胞分泌细胞因子及趋化因子，调节和增强免疫应答，长期以来被认为是非常好的干扰素诱生剂。poly (I:C)（聚肌苷酸胞苷酸）是一种人工合成的双链RNA类似物，同样与TLR3结合，是高效的干扰素诱导剂，也是免疫调节剂，具有抗病毒、抗肿瘤作用。poly(I:C)及一些动物的肝脏组织已成功地应于临床，预防和治疗病毒性传染病和免疫低下等相关疾病。如双链RNA与狂犬病疫苗联合应用可明显增强疫苗的免疫效果。

2.6其他类型佐剂

如胸腺肽、转移因子、宿主保护肽、抗菌肽和增加疫苗靶向性或抗原递呈效果的配体元件。

3、新型佐剂展望

随着疫苗学及基础免疫学的飞速发展，新型佐剂的研发与应用面临着巨大挑战，然而佐剂作用机制的认识仍不够深入，使得新型佐剂的进一步发展困难重重。新型佐剂的安全性、有效性、选择性和可控性的有机结合将成为发展的必然趋势，也是佐剂最终通过临床试验考核，全面应用所应具备的基本条件。

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