畜禽免疫的研究进展及其疫苗发展策略

    2.3  病原体移位  1966年Wolochow首先使用“bacterialtranslocation”一词，即细菌移位。原意为存在于肠腔内的细菌和(或)内毒素，通过某种途径越过肠粘膜屏障，进入肠系膜淋巴结、门静脉系统，继而进入体循环以及肝、牌、肺等远隔器官的过程。但细菌移位并不意味着肠源性感染，移位的细菌首先被肠系膜淋巴结截获，其结果取决于机体防御机制和细菌毒力之间的力量对比。因此，细菌发生肠道移位的3个基本病理要素是肠道细菌微生态平衡的紊乱、肠粘膜屏障功能的破坏以及机体免疫功能的损伤。

    此外，研究表明，促发肠道细菌移位的诱因还有两大因素：一是内毒素。内毒素可激活肠黄嘌呤氧化酶及氧自由基等，损伤肠粘膜的通透性，使肠粘膜对细菌和大分子物质的通透性增强。内毒素是G⁺菌细胞壁成分中的LPS，当菌体死亡崩解后被释放出来。抗生素可消灭菌体，但无法破坏内毒素。由于内毒素的存在，使病理过程继续向前推延，也是临床发生继发感染进而形成混合感染的原因之一。二是抗生素，长期大剂量使用抗生素致使肠道正常菌群失调，条件性致病菌(如大肠杆菌)和其他优势增殖的细菌便有可能突破受损的菌膜和粘膜屏障而移位。

    不仅细菌存在移位情况，一些病毒也存在移位情况，如猪呼吸道冠状病毒。猪呼吸道冠状病毒为猪传染性胃肠炎病毒的一个变异株，由于养猪生产中广泛使用益生菌、酸制剂等添加剂，病毒在肠道局部生存压力增大，进而转移到宿主的防御系统相对薄弱部位——呼吸道，通过移位的方式由肠冠状病毒演变而成呼吸道冠状病毒。未来是否还会演变成其他病毒变异株，无法预料。

    2.4  其他免疫逃逸  病原体逃避宿主抗感染反应的机制还有很多。一些病原体可通过潜伏形式存在于宿主细胞内或整合于细胞DNA中逃避宿主的免疫清除，进而形成持续性感染，如马立克氏病毒潜伏感染在宿主细胞内，条件适宜时，被感染的T细胞发生转化形成肿瘤细胞；一些病原体寄生在免疫细胞中逃避杀伤，如PRRSV感染巨噬细胞，呈递外源性抗原能力降低，致使机体延迟产生保护性抗体或其他免疫因子；还有一此病原体通过其编码产物，拮抗、阻断和抑制宿主的免疫反应得以长期潜伏生存。

    总之，深入研究病原体免疫逃逸机制将有助于理解机体高度复杂的免疫应答和免疫调节机制，对疫苗开发、基因导入载体疫苗设计等提供思路。

    3、内外环境的影响

    稳态指机体内环境中各种理化因素保持动态平衡的状态，借助神经-体液系统的调节，机体各系统、器官、组织细胞之间的活动得以相互协调。稳态是机体健康的标志。近年来，免疫畜禽频频出现非典型猪瘟、非典型新城疫等现象，原因常与畜禽中流行株的带毒率和病毒载量较高有关，表明机体的内环境处于非稳态。

    导致免疫失败和机体致病，不仅仅是病原体与机体两者之间的相互作用，外部生态环境因素也参与这一过程。畜禽和病原体均生活于生态环境中，因此对疾病的认识不应只考虑机体与病原体之间关系的变化，而忽视导致这种变化背后的生态环境因素，如畜禽呼吸道疾病的发生往往与集约化、高密度生产引发低劣空气质量有关；食用霉变饲料和应激因素可引发免疫抑制，使畜禽处于亚健康状态，这也是降低疫苗效力的主要原因之一。

    此外，病原体与其群落外部生态环境的改变，也将影响对宿主的感染和致病，如基因水平转移广泛存在于不同的生态系统中，其中环境因素在基因水平转移的过程中扮演重要的角色。研究发现在自然环境中已经存在大量具有转化活性的DNA分子和能主动摄取外源DNA的感受态细胞，这引起人们对滥用抗生素以及使用医用抗生素作为饲料添加剂所带来的安全性更深层次的思考。然而，人们对环境中基因转移的速率、环境因子对基因转移的影响却知之甚少。

    因此，疫苗开发的重点应当从目前只考虑抗原特异性向抗原特异性和体内外环境综合考虑转变，这必定是今后发展的新方向。

    4、策略

    基于宿主、病原体、环境3者对机体免疫应答的影响，就疫苗开发和疫苗免疫而言，除了常规的研制思路和免疫过程，还需要从以下3个方面加以重视。

    4.1  从基础免疫学研究中寻找疫苗研制的突破口  疫苗诞生极大促进了免疫学的发展，反过来，免疫学基础研究的进展又推动疫苗的研制。随着基因组学、蛋白质组学、抗体组学、抗原表位组学及系统生物学等前沿学科与疫苗学研究的交叉和渗透，畜禽多种病原基因组序列的测定、抗原表位的筛选、病原体的致病机理和机体防御机制等逐渐被人们所认识。

    在传统的减毒疫苗和灭活疫苗的基础之上，结合基因工程、蛋白质工程、细胞工程、发酵工程等现代生物技术，陆续发展了蛋白疫苗、核酸疫苗、多肽疫苗以及抗原表位依赖性疫苗；同时，疫苗传递方式、疫苗佐剂和免疫调节剂的研究又推动了疫苗的有效性和较少的副作用。

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