畜禽免疫的研究进展及其疫苗发展策略

    1.3  天然免疫与获得性免疫的关系  一般认为特异性免疫应答仅是非特异性免疫应答的延续；免疫记忆是T、B淋巴细胞所介导的获得性免疫应答的独有特征，而天然免疫一直被认为没有免疫记忆。研究表明，天然免疫系统的细胞和体液成份除了其本身固有的功能外，还可通过下述作用引导和启动获得性免疫：如降低抗原刺激阈，提供共刺激信号，决定获得性免疫对抗原的选择性并决定其应答类型。例如，DCs主要通过PRR识别众多病原体中共有的、保守的PAMP而在天然免疫中发挥作用。DCS除了单纯的抗原捕获、递呈和对T细胞的协同刺激作用外，在特异性激活幼稚T细胞、联结天然免疫和获得性免疫反应中起着桥梁作用。然而一些病原体却可通过破坏DCs的PRR功能得以进化，继而逃避宿主免疫监视。因此，有必要研究病原微生物与其相关受体的相互作用机制，以制定抗感染的策略。

    TLRs是近年研究的热点，作为天然免疫中重要的PRR，通过与PAMP的模式识别作用诱导免疫效应分子表达，激活多种前炎性因子参与抗感染过程。TLRs与PAMPs的结合还可以增强APC的抗原呈递功能，促进细胞膜表面共刺激分子(如B7分子)和MHC Ⅱ类分子表达，直接促使Th细胞活化，参与并调控特异性免疫应答的启动。

    NK细胞是天然免疫系统的核心成员，具有早期识别、清除病毒感染和肿瘤细胞等功能。近年研究发现，NK细胞是通过一些受体来识别MHC Ⅰ和Ⅱ类样分子，初次活化后具有获得性免疫细胞的特征，即免疫记忆功能，其产生的机制及其凋控机制尚不清楚。但毫无疑问，NK细胞的记忆功能在机体抵御病原体入侵时扮演重要角色，也颠覆了传统免疫学的观念，对深入理解天然免疫与获得性免疫之间的关系提供了新信息。

    2、病原微生物的进化适应性

    当宿主在利用各种免疫机制阻止和控制被感染、发病时，病原微生物也通过基因突变、基因水平转移、肠道移位等方式，逃避宿主免疫系统的识别和清除，完成其物种进化。

    2.1  基因突变  基于自然选择和宿主免疫系统的选择压力即免疫选择，病毒利用其基因中序列突变的多样性，即抗原漂移和抗原转移进行免疫逃避。病毒基因突变包括转换、插入、缺失、颠换、重组、重配等，最典型的例子为A型流感病毒，流感病毒属RNA病毒，在复制过程中，RNA聚合酶缺乏校正功能，各基因均存在一定程度的点突变，由一连串渐进的点突变构成抗原漂移；随着点突变逐渐积累，将直接导致抗原发生改变，产生新型的流感病毒，这种变异即抗原转移。

    流感病毒的基因组分为8个节段，当两个不同来源的病毒共同感染同一宿主时，就可能产生重配病毒，这种现象称为基因重配。当基因重配涉及到HA和NA亚型时，就会使流行株出现新的亚型。

    抗原转移和基因重配也有可能使病毒跨越种属屏障，并以较快的速度分化变异，维持生存，从而使其感染的宿主范围不断扩大。同时，病毒对新宿主的适应过程也是病毒自身进化的过程。

    2.1  基因水平转移  与基因突变一样，基因水平转移也是促使物种进化的途径之一。基因水平转移是不同物种之间或细胞器间基因的交换，是相对于常规的从亲代到子代的基因垂直转移而提出的，它打破了亲缘关系的界限，使基因能够在不同的物种之间进行交换。

    基因水平转移可以通过插入、重组与细胞中的原有基因整合等方式，产生具有新功能的基因，从而加快物种演化速度。基因水平转移现象普遍存在于生物界，尤其是原核生物。资料表明，在抗生素环境压力下，出现了大量抗药性病原菌，用基因突变的说法很难解释清楚，实际上，这与抗药性基因的水平转移有关。不仅如此，非致病菌在向致病菌进化过程中，获得外源毒力基因从而表现出对宿主具有的致病性的表型，往往也是基因水平转移的结果。研究表明，在细菌毒力基因水平转移过程中，一系列可移动的染色体外遗传元件起着重要作用，如质粒、转座子和噬菌体等。其中，研究较热门的细菌毒力岛形成原因之一，极可能是细菌基因水平转移的结果。

    目前，已知参与水平转移的基因大多与细菌的抗药性和致病性有关。无论是耐药性基因还是毒力基因的水平转移，都是细菌对宿主或环境的一种适应方法，这种适应方式为细菌生存开辟了更多的空间，增加了细菌的多样性，能够有效与宿主细胞发生作用而形成侵染。

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