畜禽免疫的研究进展及其疫苗发展策略

    1、宿主免疫应答的完整性

    1.1  天然免疫  天然免疫是抗病原体感染的第一道防线，是机体在暴露于病原后和特异性免疫反应建立之前的最重要防御阶段。参与天然免疫的细胞通过胚系编码的一系列模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRR)识别病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，实现对外来病原体的早期识别，进而启动天然免疫的效应机制。

    PRR主要有3类：可溶性识别分子(如C型凝集素家族成员)、跨膜识别分子(如Toll样受体Toll-like receptor TLR)、胞内识别分子(如NOD样受体)；表达PRR的免疫细胞主要是单核/吞噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞(Dendritic cells，DCS)和自然杀伤细胞(Naturalkiller cells，NK)。

    PAMP包括不同的生物信息标志，例如，G⁺菌的脂多糖(LPS)、G⁺菌的肽聚糖、RNA病毒的dsRNA、细菌DNA中未甲基化的CpG寡聚DNA，以及各种病原体表面结构中的末端糖基等。

    天然免疫系统的PRR识别PAMP的过程称为模式识别作用。例如，C型凝集素中的猪源SP-A可识别流感病毒血凝素的唾液酸受体；TLRs可识别病毒颗粒或DNA、dsRNA和ssRNA等，因此，PRR对PAMP的识别不仅暗示了感染的存在，还提供了与入侵病原体类型相关的基本信息，模式识别作用的这种特性使天然免疫系统可以选择对某一病原最有效的效应机制。

    PRR识别PAMP后，将激活各种不同的细胞内信号传导途径，产生各种效应机制以及种类繁多的效应分子：一是产生活性氧、活性氮以及各种抗微生物肽如防御素系列，它们对宿主直接发挥保护作用；二是产生细胞因子、粘附分子、急性相蛋白(Acute phase proceins，APPs)，它们参与炎症和机体早期防御反应以及随后的获得性免疫；三是产生共刺激分子B7.1和B7.2，它们与T细胞表面的CD28结合，作为T细胞活化的第二信号。

    总之，通过研究机体各类PRR的分子特征、免疫功能及其信号传导机制，将进一步揭示机体对抗病原体的天然免疫反应，为畜禽传染病的防治提供新的思路。

    1.2  获得性免疫  目前，有关动物获得性免疫应答的理论非常丰富。获得性免疫具有高度的特异性，其基础是抗原受体的识别特异性。巨噬细胞通过模式识别受体介导病原体相关分子模式；而T、B淋巴细胞通过TCR和BCR介导抗原识别模式，例如T淋巴细胞免疫识别的首要步骤是TCR识别由DCS呈递的抗原肽-MHC分子复合物，对这两个分子相互作用的认识可以指导疫苗的设计研究。如在多肽疫苗、重组疫苗和DNA疫苗的分子构建中，就应依据DCS对抗原肽的摄取降解，与MHC分子的结合，以及形成肽-MHC分子复合物后，再与TCR分子特定结合过程是否能够有效激活T细胞反应的基本要求来进行，因为符合上述条件的疫苗抗原能侈被免疫系统有效、完整、快速地识别。

    体液免疫的效应系统是B淋巴细胞系统，在病原体感染及疫苗应用过程中，B淋巴细胞所产生的抗体的变化、消涨、类型以及保护性，是衡量感染转归及疫苗效果的重要指标。资料表明，B淋巴细胞表面的抗原受体主要从3个途径共同或分别介导抗原信号而激活B淋巴细胞：一是接受DCS的,与MHC分子共同呈递的抗原信号；二是同时接受Th细胞的信弓；三是直接接受单独的抗原信号。

    在病原进化压力下，机体获得性免疫反应系统逐步形成了两个最关键的特点：一是免疫球蛋白基因家族重排以适应外部侵入的多形性抗原；二是形成免疫记忆。基因重排是产生抗体多样性的基础，免疫记忆是疫苗产生持续免疫能力的基础。对于免疫接种，值得强调的是，在第一次免疫后，持续的保护性免疫完全依赖于抗原特异性免疫记忆的形成，激活的特异性免疫细胞所在的体液环境对特异性免疫应答具有决定性的影响。因此，有效的抗原特异性提呈是免疫成功的前提。现已明确机体内主要的抗原呈递细胞(Antigen-presenting cells，APC)是DCs，它在非特异性摄取抗原、处理抗原、呈递抗原以启动并调节特异性免疫应答方而有着极其重要的作用，研究DCs在对不同类型疫苗抗原的选取、设计以及具体效果的分析等方面将有助于疫苗的设计和研发。

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