兽药园地
抗菌药物研究的最新进展
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合成抗菌药物 花样翻新 近年来各国上市了十几种新喹诺酮类抗菌药。与过去的第三代品种相比，或在抗菌作用或在药代动力学性能等方面有所改善。新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。克服喹诺酮类耐药性的研究也有新进展。2-Pyridone类化合物ABT-719(A-86719)是作用于不同靶位的新DNA旋转酶抑制剂，对耐环丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、肠球菌和MRSA均有很强活性；新近发现的喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假诺卡氏菌产生的新喹诺酮，对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用。 引人注目的一个新进展是结构新颖的唑烷酮类抗生素的发现。唑烷酮类抗生素为抑菌剂，通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成，在翻译的早期阻断细菌蛋白的合成。其独特的作用特点使其与其他蛋白合成抑制剂间没有交叉耐药发生。该类抗生素中的利奈唑胺(Linezolid)对MRSA等多重耐药革兰氏阳性菌的疗效优于万古霉素，利奈唑胺与Syner鄄cid均已获FDA批准，可用于VRE所致严重感染的治疗。 另外，科研人员在对二氢叶酸还原酶抑制剂的研究发现了药代动力学性能和抗菌活性更好的新抗菌药；在合成新化合物的筛选中，找到了螺异唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它们对多重耐药性金葡球菌、MRSA、VRE等均有较强抗菌作用；抗结核杆菌的新药研究则找到了对耐药性结核杆菌有效的硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824和具有较强抗结核杆菌作用的吡咯衍生物BM-212。 备受关注的新动向 过去的抗菌药都是直接作用于细菌病原体。近年来的抗菌药物开发，除继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药之外，还注意寻找提高与保护抗菌药效能、增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质。 抗生素增强剂可以明显增强抗生素的抗菌效力。最近发现的β-内酰胺类增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类联合使用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）下降到原来的1/500。 抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。 科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。 近年来，其它如渗透性促进剂、外排泵抑制剂、生体防御机能调节剂、微生物感染途径阻断与病原性衰减剂的研究也颇受重视。 研究展望 微生物及其代谢产物的多样性，为新抗菌药物的筛选提供了丰富来源，但过去半个多世纪以来的药物筛选还只触及到其中很小的一部分。而对海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物开发提供了更广阔的前景。 当前各国学者正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选，运用抗生素作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就，创建新的筛选模型，利用高新技术建立自动、快速、高通量的筛选程序；广开菌源，并采用基因工程、细胞工程等技术构建生物工程菌株，运用电子计算机辅助设计和组合化学等手段大量获取新化合物。已经完成的对重要致病菌基因组的研究初步揭示了许多潜在抗生素作用新靶点的存在，尽管目前相关研究开展的还比较少，但人们已着手探索。无疑，二十一世纪的抗菌药物必将获得更大的发展。 |
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