兽药园地
抗菌药物研究的最新进展
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自然性抗菌药物和合成抗菌药物等的出现使有效治疗各种细菌感染成为可能，为保障人类健康做出了卓越贡献。但随着抗生素的广泛应用，也出现了细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低、甚至无效的情况。过去已获控制的一些传染性疾病（如结核病等）出现了再次流行的趋势；一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、绿脓杆菌等；而病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。这些情况的出现，迫切要求不断地提供新型抗菌药物，并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。 新抗生素研究 风起云涌 新抗生素的筛选仍然是新抗菌药物发现的重要途径。当前各大类抗生素均有所发展，β-内酰胺类抗生素特别是头孢菌素在抗生素领域仍占主导地位。出现第四代头孢菌素<头孢匹罗(Cefpirom)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢唑兰(Cefozopran)与头孢噻利(Cefoselis)>；发现兼具免疫调节作用的头孢菌素<头孢地秦(Cefodizime)>；一批第三代口服头孢菌素和性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素也陆续上市；碳青霉烯类在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，其抗菌活性、安全性和药代动力学特征不断得以改善。 大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。当前研究的主要动向是继续采用化学与生物学等方法修饰结构，以改善其耐药性并研发其在抗菌以外的应用。第一个第三代大环内酯药物亦于2002年首次上市。 氨基糖苷类抗生素通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷类药物。阿贝卡星(Arbekacin)不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力；依替米星(Etimicin)对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA亦有较强作用。 科研人员对四环素类抗生素的耐药性问题也在探索。新研究表明，从Dactylosporangium发酵液中分离出的4种Dactylocycline，对耐四环素的革兰阳性菌有作用。甘氨酰四环素(Glycylcycline)是经过结构修饰的半合成四环素，对起源于核糖体保护和外排机制的耐药菌有作用；叔丁基甘氨酰米诺环素tigilcycline(TBG-MINO、GRA-936)对临床重要致病菌（包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮的革兰阳性菌）有广泛的活性，抗MRSA、PRSP（耐青霉素的肺炎链球菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）作用优于万古霉素。 MRSA、PRSP、VRE是目前临床常见的几种重要的耐药革兰氏阳性菌。它们的出现给临床治疗带来了极大困难。近年来，针对这些方面的研究已经取得了一定进展。新糖肽类抗生素Oritavancin (LY-333328)为半合成糖肽类药物，其体内半衰期较长，对MRSA、PRSP与VRE均显示良好作用，是抗VRE活性最强的药物之一。链阳霉素类抗生素Synercid(RP-59500)是“奎奴普丁/达福普丁”的复合制剂，能使细菌蛋白质的合成停止于转肽阶段，阻断核糖体合成蛋白质的外排而使细菌死亡，对MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌）、链球菌属、屎肠球菌等均有较强的杀灭作用。近年来新发现的对多重耐药金葡球菌、MRSA、VRE等有较强作用的其它新抗生素包括了酮内酯类、脂肽类、脂糖肽类、长链烯酸类、含噻唑与唑的环肽等。 对多重耐药的非发酵革兰氏阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌等）有效的新抗生素主要包括第四代头孢菌素、碳青霉烯、新喹诺酮类，及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂等。近年发现的对耐药革兰氏阳性、阴性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脱甲酰酶(Deformylase)抑制剂BB-3497与Actinonin等。 值得一提的是，对多肽抗生素的研究近年来十分活跃。迄今为止,已在昆虫、鸟类、动物及植物等生物中发现了700多种内源多肽抗生素。其高效广谱的抗菌活性引起了各国学者的重视。一般认为多肽抗生素分子可以在细菌质膜上形成跨膜离子通道，从而使细菌不能保持其正常渗透压而死亡，细菌将难以对其产生耐药性。 |
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