β－内酰胺类抗生素的应用与发展

    　三、β－内酰胺类抗生素的作用机理
　　1．抗菌胞壁结构及药物通过胞壁 G＋与G－菌的胞壁中，共同的成分是粘肽。G＋菌胞壁主要由粘肽构成，占胞壁的65～95％，药物通过容易。G－菌胞壁含粘肽约5～10％，还含有脂多糖、脂蛋白成分，在胞壁还有一层外膜，上有数量不同的小孔，药物则以其分子大小、亲水性及所带电荷的不同，通过小孔和胞壁时难易不同。
　　2．对β－内酰胺酶稳定 所有有胞壁的细菌，均可合成小量的固有的β－内酰胺酶（β－lactamase），这些酶是胞壁形成与生长所必须的。一般此酶的量不影响细菌对药物的敏感性。通过胞壁的药物进入膜壁时，应对这些酶稳定，不被水解。
　　3．与胞膜上适当的青霉素结合蛋白结合　β－内酰胺类药物到达胞膜，因药物的β－内酰胺部分与转肽酶的底物相似，故与具有转肽酶功能的PBP选择性地共价结合，则该PBP被抑制，失去其酶活性。
　　4．使胞壁溶解，细菌死亡 β－内酰胺类药物与适当的PBPS结合后，抑制其转肽酶活性，使新合成的线形粘肽难以掺入原有胞壁粘肽网络中，抑制了胞壁的合成。此时，胞壁中的脂磷壁酸被释放，失去对酰胺酶等的抑制，结果胞壁降解、破碎、溶解、细菌死亡。
　　β－内酰胺类抗生素对不同的细菌作用的大小，取决于：抗生素通过外膜胞壁达到膜壁间隙的能力；对β－内酰胺酶水解作用的稳定性；与具有粘肽生物合成功能有关的PBPS结合的能力。β－内酰胺类抗生素抗菌作用的特点：选择性抑制胞壁合成；对繁殖期细菌作用强。
　　
    四、β－内酰胺类抗生素的稳定性
　　β－内酰胺类抗生素的β－内酰胺环的稳定性与抗菌活性、酶解失效的遇酸碱破坏和致过敏反应有密切关系。温度、pH、溶液浓度、糖类及多元醇和高聚物都能影响β－内酰胺抗生素的稳定性。如胃酸导致酰胺基侧链的水解和β－内酰胺环开环，最终青霉素失去活性。各种糖类和多元醇（葡萄糖、山梨醇等）在碱性条件下能加速氨苄青霉素的分解。

　　五、β－内酰胺类抗生素的药代动力学
　　由于β－内酰胺对酸不稳定，仅少数药物可供口服，大部分注射给药。在体内β－内酰胺酶使β－内酰胺抗生素失活外，青霉素类及头孢菌素类代谢均较稳定。苄青霉素给猪、犬、猫等肉食或杂食动物口服后，约30％的总剂量由肠道吸收，大部分被胃酸破坏。肌注后，与血浆的结合率约为60％，主要从尿中排泄，其中10～30％为原药；肌注后24小时内约排出给药量的56％；静注后24小时内可排出给药量的70％。内服或注射后均易吸收，吸收后可分布到各组织中，在血、尿及胆汁中可达抗菌浓度，能透入脑脊液和关节液内。青霉素肌注或皮下注射时吸收迅速，15～30分钟内产生最高血浓度；青霉素G从胃肠道吸收不完全。
　　
    六、β－内酰胺类抗生素的研究动态
　　1．目前在药学界主要集中于开发新品种、继续寻找新药物、加强临床微生物学与临床药理学、建立科学的合理用药方案等研究工作。在兽药领域，侧重于拓展β－内酰胺类抗生素的临床应用领域、 适应病症及临床合理用药方案的研究，以及于复方研究、剂型研究等。目的在于兽医临床使用β－内酰胺类抗生素更方便、效果更确实、价位更适合畜牧生产实际。
　　2．在原料方面的研究，人们更多的是以生物工程技术结合现代药学研究方法，对改进筛选方法、发展分离技术、改造有机化学结构、发展前体药物、改善体内吸收、研究复合制剂等方面作深入探索。抗菌药物在医药、农业、养殖业、食品业及其它领域发挥了重要作用，取得了长足进展，为人类作出了重要贡献。可以想象，有现代高新技术作支撑，有执着的一代代务实、智慧的人们努力，β－内酰胺类抗生素仍将继续服务于人类并取得更大发展。在研究药物效果的同时，药物在畜禽及其产品中的残留又应当被列为新的研究重点。