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氧氟沙星及其制剂的研究进展
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2 氧氟沙星的药理药效研究 氟喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)和革兰氏阳性菌都有效,对支原体、衣原体也有良好抗菌作用,属广谱抗菌药。Barry等(1988)对本类药抗菌谱作过较详细论述,现将其抗菌谱及最低抑菌浓度(MIC50)(单位为μg/ml,下同)范围列下:对肠杆菌科革兰氏阴性菌,如加大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌等MIC50为0.03～0.12;对非肠道革兰氏阴性杆菌,如弯曲杆菌、气单胞菌、布氏杆菌、流感杆菌等的MIC50为0.008～0.12,而绿脓杆菌却较高,为0.25～2.0;革兰氏阳性菌,如化脓链球菌、无乳链球菌、肺炎球菌、肠球菌、李氏杆菌及棒状杆菌属细菌的MIC50为1.0～2.0;而葡萄球菌较低,为0.03～0.5;对各种分枝杆菌(包括结核杆菌等)的MIC50为0.25～4.0;各种厌氧菌MIC50则较高,在2～64之间.Giles和Magonigle(1985)报导,对多杀性巴氏杆菌和溶血性巴氏杆菌的MIC50为0.125.王桂枝(1992)报导对巴氏杆菌MIC50<0.031;对猪丹毒杆菌的MIC50<0.5;对猪霍乱沙门氏杆菌MIC50<0.03～0.05之间.Hannan(1989)研究指出,对支气管败血波氏杆菌,多杀性巴氏杆菌和猪肺炎支原体的MIC50为0.06;对炭疽杆菌的MIC.50为0.39;对破伤风梭状芽胞杆菌MIC为0.19。从上列数据表明,本类药的抗菌力是相当强的,不仅明显强于萘啶酸MIC50、吡哌酸,而且强于四环素、强力霉素、氨苄、羧苄青霉素、头孢菌素Ⅳ、以及其它第2代头孢菌素,甚至可与第3代头孢菌素匹敌。 但已有报告指出:本类药物的量效关系呈双相变化,即本类药物有一最强的抗菌浓度范围,当浓度高于此范围时,药物的抗菌作用强度反而随药物剂量的增加而逐渐减弱。这种双相效应又称反常效应或矛盾效应(paradoxicaleffect,PE).这种现象已有扫描电镜证实诺氟沙星确实存在这种反常效应。而且PE现象可能不存在菌种、菌株和药物的特异性,其机制被认为其杀菌作用的产生与其抑制了细菌DNA合成有关,并且需以RNA和蛋白质的不断合成为前提条件。因此,氟喹诺酮类在大于最低杀菌浓度(MBC)时杀菌作用逐渐减弱,可能与其本身在较高浓度时能进行性抑制RNA合成继而蛋白质合成受阻有关。 氧氟沙星是通过抑制细菌原核细胞ＤＮＡ旋转酶和ＤＮＡ复制而发挥作用 。由于其独特的作用机理，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，对革兰氏阳性菌、阴性菌群均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌、化脓链球菌、溶血链球菌、肠球菌、 肺炎球菌、大肠杆菌、柠檬酸细菌属、肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、 Acinetobacter 属、Campylobacter属、Peptostoreptococus属、衣原体等引起的感染有效。在人医临床上，氧氟沙星主要用于敏感细菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、消化系统和皮肤软组织等急慢性细菌感染，以及由淋球菌、沙眼衣原体所致的尿道炎、宫颈炎等。据资料报道，健康人静滴氧氟沙星注射液０．２g或０．４g，血药峰浓度分别为２．７μg/ml 、４．０μg/ml、１２小时后血药浓度降至０． ３μg/ml、０．７μg/ml。静脉滴注０．２g，每１２小时一次，连续７天，其平 均稳态血药峰浓度及谷浓度分别为２．９μg/ml和０．５μg/ml，消除半衰期约６ 小时，消除率约１５L/hr，表观分布容积为１２０L。本品广泛分布于体内组织，除脑组织浓度较低外，其他器官和组织中浓度均较高，该药大部分以原形经肾脏排泄。张丹等（2003）报道了测定人血浆中氧氟沙星浓度的反相高效液相色谱法。采用μ Bondapak C18色谱柱，甲醇—0.025 mol/L磷酸二氢钾(42∶58，pH 2.5)为流动相，295 nm为检测波长，非那西丁为内标，样品用甲醇沉淀蛋白，经0.45 μm滤膜过滤后富集进样。该法灵敏、简便、准确，氧氟沙星在0.25～10 μg/mL浓度范围内线性关系良好(r＝0.9997)，检测限为0.15 μg/mL(S/N=3∶1)，平均回收率为101.1 %，不同浓度水平的日内和日间精密度测定结果RSD均小于10 %。口服单剂量氧氟沙星片剂(400 mg)，达峰时间tmax为1.5 h，峰浓度为6.43 μg/mL，相对生物利用度F为103.8 %±18.17。 华南农业大学药理研究室先后对人工感染的8种疾病模型进行了诺喹酮类药物治疗试验，在临床常用剂量下，治愈率均达85-100%。具体疾病模型和治疗药物是：（1）鸡大肠杆菌病：恩诺沙星、氧氟沙星、洛美沙星、沙拉沙星、二氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星；（2）鸡白痢沙门氏杆菌病：诺氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星、洛美沙星；（3）鸡支原体病：诺氟沙星；（4）鸡葡萄球菌病：恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星；（5）鸡大肠杆菌-支原体混合感染：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、沙拉沙星、二氟沙星；（6）猪链球菌病：恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星；（7）猪大肠杆菌病：恩诺沙星、沙拉沙星；（8）猪支原体性肺炎：环丙沙星、单诺沙星、二氟沙星。史秋梅等（2001）报道，氧氟沙星对大肠杆菌、沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌的24h最小抑菌浓度（MIC）值分别为0.25ug/ml、31.25ug/ml、31.25ug/ml；48hMIC值分别为0.49ug/ml、62.5ug/ml和62.5ug/ml；2h最小杀菌浓度（MBC）值分别为500ug/ml、>1000ug/ml、>1000ug/ml；3h最小杀菌浓度（MBC）值分别为250ug/ml、>1000ug/ml、>1000ug/ml；4h最小杀菌浓度（MBC）值分别为15.63ug/ml、1000ug/ml、>1000ug/ml。李齐发等（2000）报道，氧氟沙星对雏鸡大肠杆菌的MIC值为0.30mg/L，按2%的氧氟沙星以0.1ml/羽/天饲喂人工感染O78大肠杆菌的雏鸡30只，观察15天，结果存活29天，有效率96.67%，治愈率为93.3%，疗效明显高于培氟沙星、硫酸新霉素和感染对照组，与恩诺沙星疗效一致。但刘建等（2004）认为氧氟沙星、环丙沙星和诺氟沙星已经对自扬州分离的鸡源O78、O2、O1大肠杆菌产生了较强的耐药性。综合国内外学者的研究报告，氧氟沙星可用于治疗禽类及家畜的细菌和支原体疾病，如家禽的呼吸道疾病、禽霍乱、禽副伤寒、禽大肠杆菌病、禽白痢、传染性支气管炎；猪肺疫、猪丹毒、猪链球菌病、猪喘气病、猪下痢、仔猪黄白痢；牛出败、牛气肿疽、牛副结核病；羊细菌性痢疾、链球菌病、山羊传染性胸膜肺炎、肺炎。赵鸣武等（2000）采用前瞻性随机对照试验方法评价了左旋氧氟沙星的临床有效性与安全性。试验药为左旋氧氟沙星每次200~300mg，静脉滴注，每日2次。对照药为环丙沙星每次200~400mg，静脉滴注，每日2次。疗程均为7~14d。结果为试验组38例，对照组35例，两组治愈率分别是76.3%与68.6%，有效率分别是97.4%与97.1%，细菌清除率分别是88.6%与89.7%，不良反应发生率分别是7.9%(3/38)与5.6%(2/36)，统计学均无显著性差异。结论为左旋氧氟沙星对于临床常见的呼吸道、泌尿道、肠道细菌感染是一种安全、有效的药物。 丁晓萍（1999）采用系数倍率法测定0.9%氯化钠注射液中氧氟沙星和甲硝唑磷酸二钠的含量并考察了它们配伍稳定性。结果氧氟沙星与甲硝唑磷酸二钠在0.9%氯化钠注射液中，24h内溶液澄明，pH、含量均无明显变化，吸收峰、谷未发生移位，说明三者配伍是稳定的。N.Desplaces等(1986)报导本类药物与其它抗生素在抗菌上表现"无关"作用。另有报导:单用环丙沙星治疗绿脓杆菌、肺炎杆菌呼吸道感染有效率88.5%,与β—内酰胺类抗生素并用时有效率可提高到100%. 喹诺酮类有抑制茶碱代谢作用,合用时可提高茶碱的血药浓度,延长半衰期,可能导致茶碱中毒;与非甾类消炎药并用可诱发惊厥,尤以与芬布芬(fenbufen)同用,极易诱发惊厥;本类药与抗凝血药(华法令warfarin)合用时,可使凝血酶原时间延长,但不影响华法令的抗凝血作用;与含镁、铝抗酸剂合用,可因两者螯合作用而影响喹诺酮类的吸收,使血药浓度降低,"峰值"明显下降,"峰时"明显延长，应避免合用。 |
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