兽药园地
抗菌药控缓释制剂的研究进展
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已收入我国兽药典的长效制剂“注射用苄星青霉素”（《中华人民共和国兽药典》2000年版一部），由于在水中溶解度极低，经肌内注射不易为体液溶解，积蓄在注射部位，缓慢被吸收使药效延长，有效血药浓度可维持4周；“注射用普鲁卡因青霉素”（《中华人民共和国兽药典》2000年版一部），治疗作用由原来5 h延长至12 h；中华人民共和国兽药规范（1992年版一部）收载的“油制普鲁卡因注射液”系将药物制成油混悬液，延缓释放、吸收而延效；长效土霉素注射液，长效盐酸土霉素注射液（进口兽药质量标准收载）。 以动物专用氟喹诺酮类药物恩诺沙星为原料制成了几种长效制剂，如浙江万得富动物保健品有限公司开发了恩诺沙星长效注射液——海正保护神<25>，系以恩诺沙星原料药加助溶剂配制的灭菌水溶液。其在山羊肌内注射后吸收和消除缓慢，吸收半衰期、达峰时间及消除半衰期分别为恩诺沙星普通注射剂的4.54，4.8倍和5.26倍，具有缓释特征，能起到长效的作用。四川天益动物药品有限公司生产的“顶峰注射液”系恩诺沙星注射混悬剂，在混悬液内，药物除一小部分溶解于水外，大部分是以晶体形式存在，注射给药后吸收延缓，可显著延长疗效。Cabanes A等研究了恩诺沙星脂质体在家兔肌内注射后的缓释作用，证实脂质体吸收缓慢，t1/2比普通制剂延长4.05 h±1.08 h<26>。 黄一帆等<27>报道，洛美沙星透皮吸收搽剂对于致病性大肠埃希菌分离株以4 mg/kg单剂量给药，有效期可达30.67 h，搽剂与其注射剂相比体内消除半衰期都很长，分布很广，给药剂量相同，搽剂的峰质量浓度明显低于注射剂，但对敏感菌的有效期却略长于注射剂，显示出较理想的药物代谢动力学特性。 汤树生等<28>制成了阿莫西林-克拉维酸（AMO-CLA）注射用混悬剂，肌注后猪体内的阿莫西林和克拉维酸的消除半衰期分别为27.31 h和22.38 h，而同剂量的AMO-CLA水溶液静脉注射后的消除半衰期仅为1.22 h和0.86 h。药效学试验表明<29>，AMO-CLA注射用混悬剂对致病性大肠埃希菌所引起的腹泻的治疗效果与单方AMO注射用混悬剂相比有了明显提高，其治疗效果与辉瑞公司生产的AMO-CLA注射用混悬剂的治疗效果相似，对仔猪大肠埃希菌病的治愈率均大于90%。 李万坤等<30>实验室制备了诺贝脂质体注射液（泰乐菌素、双氢链霉素、泼尼松等6种药物组成的复方乳剂），经对猪肺疫、链球菌病、猪支原体肺炎、仔猪白痢、羊肺炎球菌病等疾病的治疗试验表明，以0.05 mL/kg体重肌内注射，每2 ｄ用药1次，可获得令人满意的治疗效果<31>。 此外，还有由磺胺二甲嘧啶和新霉素配伍，内层为白色速释小片、外层为浅灰色缓释大片的缓释片（Spanbolet）；由速释层和缓释层组成的双层土霉素缓释长效片；德国拜耳药厂应用二丙胺磺酰苯甲酸与环丙沙星配伍制成的注射液，供静脉注射后，可使肾脏排泄率降低50%，使药物在机体内的作用延长；对药物的化学结构进行修饰，使药物的半衰期延长，制得的长效新抗菌药如长效新磺胺药；长效氟喹诺酮衍生物——斯巴沙星。 多数兽用抗菌药在临床应用时需每日使用多次才能满足治疗要求，对规模化的养殖业确实带来不便，市场对长效制剂的需求日益增长，加速控缓释型抗菌药的研究开发是我国兽药界医师及科技人员的当务之急，是今后中国畜牧业的潜力所在，此领域有着广阔的发展空间和市场前景。 5 我国抗菌药控缓释制剂技术存在的问题 尽管我国对长效制剂的研究与开发日益重视，制剂工业在改革开放以来也有很大发展，但对抗菌药控缓释制剂的研究仍处于落后状态，受多种因素的影响，主要存在以下问题。 （1）制剂技术起点低，创新能力弱。许多先进的控缓释剂型还停留在实验室研究阶段。1985年-1998年第二季度国家药品监督管理局颁发西药制剂新药证书1 500个，其中控缓释新型制剂很少，有一些剂型仍处于空白，如经鼻腔全身给药制剂、胃内漂浮制剂、肌注缓释剂、结肠黏膜制剂和渗透泵制剂等。 （2）基础研究薄弱。药用辅料品种少、质量差，系统性指导释药机制、模型设计研究滞后。 （3）制药机械设备落后，更新换代慢；缺乏现代化的测试手段，很难保证和提高质量。 （4）抗药性问题。众所周知，长期使用某种抗生素会产生抗药性，长效制剂释药时间长达数天至数月，必然会使某些菌株产生抗药性，至于长效制剂会不会加速抗药性的产生，还未见任何报道。国外有人推测，长效制剂被恰当合理地应用可减少抗药性的形成，这一点迫切需要进行更深入的研究来证实<32>。 参考文献（略） |
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