兽药园地
抗菌药控缓释制剂的研究进展
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Henry S L等论述了植入抗生素药弹对抗全身疗法治疗骨科疾病。将浸渍抗生素的骨水泥或将聚甲基丙烯酸甲酯与抗生素结合制成缓释药弹用于靶向给药治疗骨与深部软组织感染，药物定位于局部释放，很快在病灶处达到治疗浓度，同时显著减少了全身疗法可能导致的肾毒性、耳毒性和过敏反应。药弹在植入后24 h内释药5%，之后在几周或几个月内逐渐释放至完全<7>。 Vicedo B T等报道，将两性霉素B、环孢霉素等制成水包油型乳剂，发挥延效作用，即将乳剂作为脂溶性药物的载体而供非胃肠道给药<8>。 Cole P研究了头孢克洛速释胶囊和控释片的药物动力学和临床比较，控释片（500 mg）每日2次较速释胶囊需每日服3次比，改善了病人的依从性，控释片达峰时为2.5 h，速释胶囊为1 h。对于慢性支气管炎转为急重型的病例，用控释片7 d可治愈，而速释胶囊则需10 d<9>。 Benaerts P J等报道一种植入式给药系统—庆大霉素缓释药弹，在外科血管接合术、植皮术后植入庆大霉素药弹，跟踪1月~44月，患者未感染败血症。因此认为该缓释药弹可作为防止外科术后感染的一个有效的植入式缓释系统<10>。Moore P A介绍，更新的长效红霉素类抗生素（阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素）对牙科感染性疾病的长期疗效优于红霉素<11>。Tsybanev A A和Sokolova G B报道了抗结核抗生素利福布丁长效制剂的抗菌谱和药物代谢动力学特征<12>。 Guay D R等研究了缓释甲基红霉素的药物动力学特征和人体耐受性。缓释甲基红霉素为14(R)-羟基甲基红霉素，结果表明，在进食情况下，每日口服1次缓释片与每日服2次速释片的生物利用度相同，口服缓释片的Cmax低于速释片，达峰时推迟，血药浓度波动小，不良反应明显少于服速释片者<13>。 Minabe M等提出用四环素缓释剂治疗牙周疾病的牙洞内抗菌疗法。由于牙周疾病是由多种细菌的聚集体——菌斑引起的，故可视作局部感染，因此可采用局部药物释放系统(local drug delivery system, LDDS)，来对抗这种局部感染。口服抗生素治疗需要服用很大剂量且需要很长时间才能达到有效治疗浓度，这无疑增加了药物的副作用，同时可能产生耐药菌株，而设计的LDDS攻克局部感染即能克服上述普通制剂的缺点<14>。 Howell S B报道了一种新型的缓释注射给药系统——DepoFoam技术的临床应用。将妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星等抗感染剂包封于多泡的油脂性基质颗粒中，经膜鞘内、皮下、腹膜内或损伤病灶传递药物，使得药物能够在靶部位持续保持在有效浓度水平，并降低了药物的毒性。药代动力学研究表明，DepoFoam包被颗粒有效地延长了药物的半衰期，因而延长了被封进内部的药物在所注入的局部组织或体间隙中的有效治疗浓度维持时间，从而大大提高治疗效果和治愈率。Howell S B认为，DepoFoam是亲水性药物的一种很有发展前景的可注射型缓释系统<15>。 3.2 国内研究概况 国内对于抗菌药缓控释制剂的研究起步较晚，20世纪80年代才有报道，头孢氨苄缓释胶囊是上海医药工业研究院20世纪90年代开始研制的我国第一个正式生产的缓释抗生素制剂<16>。 吡哌酸缓释片，t1/2延长到9.8 h，1次口服4.0 g血内有效浓度可持续到24 h~48 h，用1.0 g口服4次为一疗程，对102例肠道感染一个疗程治愈率94.1%。此外，尚有吡哌酸缓释微囊的报道<17-19>。 植入式药物缓释系统在骨缺损修复中的应用。近几年我国对植入式药物缓释系统研究增多，承载的药物极其广泛，已报道的有多种抗生素、抗结核药等。陈安民等用羟基磷灰石陶瓷作为利福平载体治疗骨结核的研究表明，该缓释系统植入后能在体内维持至少27周的有效血药浓度，临床治疗44例骨结核患者疗效满意<20>。 周桂荣等采用脂肪类和纤维素类辅料作为阻滞剂制备阿奇霉素缓释片，其释药模式符合 Higuchi方程，属溶蚀性骨架片。缓释片在人工胃液中2 h释放60%左右，之后更换人工肠液，8 h释放完全，延长了药物在胃肠道的释放时间，吸收增加，生物利用度提高<21>。 贺芬等采用挤出造粒、气流包衣法制备头孢氨苄缓释胶囊，所得胶囊的日服2次给药可以代替普通制剂每日4次给药，维持有效血药浓度的时间为普通胶囊的2.33倍<22>。 傅崇东等以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂为包衣材料制备pH依赖-缓释型美沙拉秦结肠靶向小丸。小丸作为一种多单元剂型在0.1 mol/L HCl中2 h几乎不释放药物，在pH 7.5的缓冲液中具有较好缓释作用，克服了一单元缓释剂型或肠溶制剂在胃肠道转运时间差异大、释药速率变异大的缺点，可视为结肠靶向释药系统的优良剂型<23>。 周志彬等采用热熔法制备了庆大霉素-聚酸酐缓释药棒，并研究了其体外释药特性。结果表明，该缓释药棒的体外释药时间为25 d，释药动力学符合一级动力学方程<24>。 4 抗菌药控缓释制剂在兽医临床上的应用 近10年来，由于防治畜禽疾病的特殊要求，兽药缓释制剂在兽医临床上逐渐被重视并得到了广泛应用。从国外供应的兽药缓释产品，兽药生产企业发行的刊物以及兽医专业会议报道和兽药生产企业刊登的广告的信息看，已有许多种抗菌药长效制剂供兽医临床应用。 |
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