老药新临床药理作用的研究与应用价值

当我们都在忙着开发新药、新制剂的时候，我们却忽略的一个最具研究价值的领域！那就是对现有药物的应用药理的研究与开发上，这对广大制药企业来说，研发的风险、周期、收益等，对讯息万变的市场经济来说，可以说是非常划算的事情！下面就让我们举个例子来说明吧，这样更有直觉和感受！

首先，就拿大环内酯类的几个老药来说吧！它们除了具有良好的抗菌、抗支原体活性之外，目前在临床使用过程中，一些新的药理作用和用途不断被发现和研究。

一、抗炎作用

炎症是机体对外界刺激产生的一种复杂的病理反应过程，主要表现为局部红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。机体被引发炎症时，血液中的中性粒细胞增多，它们能够识别、消化和破坏许多病原体，因此在非特异性兔疫中起到非常重要的作用。

（一）对中性粒细胞的影响

1．抑制中性粒细胞的移位、聚集 中性粒细胞是慢性炎症反应的重要调节者。

2．促进中性粒细胞的凋亡 细胞凋亡（apoptosis） 或程序化细胞死亡（programmed cell death，PCD）是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。很多研究表明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗炎作用。有研究证实红霉素通过抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，作用于细胞内的信号传导系统，减少中性粒细胞在肺泡上皮细胞的黏附、聚集和反应性自由基的释放，促进急性肺损伤组织中性粒细胞调亡，减轻肺损伤发生而呈现良好的抗炎作用。

（二）对炎症介质的影响

1．细胞因子细胞因子是一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞及上皮细胞）产生的具有调节细胞功能的高活性多功能低分子蛋白质，在机体炎症反应过程中发挥极其重要的作用。部分细胞因子可直接参与和促进炎症反应的发生。如白介素（IL）-1、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）- α等具有趋化作用，吸引单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞聚集，产生前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重炎症反应。

2．黏附分子是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的分子。业已证明黏附分子参与招募炎症细胞到炎症部位。大环内酯类抗生素降低了中性粒细胞黏附分子Mac-1的表达，也降低了可溶性黏附分子sL-选择素、sE-选择素、sP-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1及淋巴细胞功能相关的抗原的血清浓度。

这些中性粒细胞黏附分子的浓度与BALF中IL-8及IL-1β浓度有关。用红霉素在体外孵育中性粒细胞后，再用IL-8刺激不能直接影响黏附分子从中性粒细胞中释放出来。说明大环内酯类抗生素对中性粒细胞的黏附分子中的作用可能是抑制上调中性粒细胞黏附分子的细胞因子及其它前炎症分子的释放。

3．活性氧由中性粒细胞及中性粒细胞脱颗粒产生，在炎症过程中损伤血管内皮细胞导致血管通透性增强、破坏机体组织结构成分、损伤红细胞或其它实质细胞，是一类重要的炎症介质。罗红霉素可显著降低中性粒细胞的氧化物爆发、超氧阴离子的产生和髓过氧化物酶介导的蛋白质的碘化反应。许多研究发现，14、15元环的大环内酯类药物能够以时间及浓度依赖的形式抑制白细胞氧化物爆发。

二、免疫抑制作用

红霉素可抑制淋巴细胞的活性和增殖，促进巨噬细胞的分泌，增加NK细胞的活性。红霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。大环内酯类抗生素西罗莫司（sirolimus），又称雷帕霉素（rapamycin），最初发现有很强的抗真菌作用，后证明其有免疫抑制作用和抗肿瘤作用。

实验发现，该药能防治大鼠佐剂性关节炎及实验性自身免疫性脑脊髓炎，还能阻止移植物排斥反应。主要机制是阻断T细胞增殖在细胞周期G1和S时相，抑制由丝裂原、抗原和细胞因子IL-2、IL-4、IL-6诱导的T细胞增殖。对LPS诱导的B细胞增殖也有抑制作用。现在该药主要用做免疫抑制剂。

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