人工合成抗菌药喹诺酮类药物及其研究进展
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根据上述关系，可以通过改造母环8位的取代基，降低光毒性。如莫西沙星和加替沙星8位取代基为甲氧基，几乎无潜在的光毒性。 李强等人分析了具有较大毒副作用的喹诺酮药物结构，总结了以下结构-不良反应关系的规律： 1）1位N上取代基为氟苯时，毒性大。如替马沙星，曲伐沙星，双氟沙星。 2）8位C上为卤素取代时，光毒性大，如克林沙星，司帕沙星，洛美沙星，氟罗沙星。 3）母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大。如曲伐沙星，依诺沙星等。 4）5位C上有氨基取代时，毒性较大。如司帕沙星等。 同时应该注意，某一特定结构并非是引起毒副作用的全部原因。 3 临床应用 喹诺酮类药物由于具有广谱、高效、低毒、无交叉耐药性以及价格便宜等特点，在临床上得到了越来越广泛的应用。 喹诺酮类药物在临床的应用范围除遍及呼吸道感染、胆道感染、泌尿道感染、耳鼻眼和口腔感染外，还越来越多的用于妇科感染、结核病、伤寒、皮肤细菌感染。 此外喹诺酮类药物还越来越广泛的用于肺结核的预防、经验治疗和肺结核复发的再治疗。在结核病治疗领域，氧氟沙星是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物，对结核病的治疗有肯定的疗效。与其他可供使用的药物配伍，常规用于耐多药结核（MDR-TB）慢性肺结核的复治。左氧氟沙星是氧氟沙星的L型光学异构体，对人型结核菌的活性为氧氟沙星的2倍，目前已逐步替代氧氟沙星而成为MDR-TB的主要治疗药物。环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星是最常用于抗结核分枝杆菌的喹诺酮类药物。 4 喹诺酮类已上市产品及在研化合物举例 国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。 第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。对革兰氏阴性菌的活性超过青霉素族，达到第一代、第二代头孢菌素的效果。6位氟取代显著改善了抗菌活性，被认为是此类药物发展的里程碑。第三代为20世纪90年代中后期上市的产品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。这一时期产品的特点是抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性进一步提高，同时药代动力学及安全性也有很大改善。其中左氧氟沙星的安全性和有效性尤为显著，得到广泛应用，被认为是喹诺酮类发展史上的又一里程碑。第四代为20世纪90年代后期开始研制的产品，目前已有若干产品上市，并有若干产品在研。第四代喹诺酮类在结构上有较大的改进，药理特性改进巨大，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲已达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素，甚至达到了“泰能”的指标。有人据此预计21世纪将是喹诺酮时代。 以下列举了第三代产品的简要情况及第四代产品的研发状态。 第三代喹诺酮类产品 名称 英文名 商品名 试验编号 开发单位 首先上市 年份 司帕沙星 Sparfloxacin Spara AT-4140 大日本制药 日本 1993 那氟沙星 Nadifloxacin Acuatin OPC-7251 大冢制药 日本 1993 左氧氟沙星 Levofloxacin Cravat DR-3355 第一制药 日本 1994 格帕沙星 Grepafloxacin Vaxar OPC-17116 大冢制药 德国 1997 曲伐沙星 Trovafloxacin Trovan CP-99219 Pfizer 美国 1997 阿拉沙星 Alatrafloxacin TrovanⅣ CP-116517 Pfizer 美国 1997
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