兽药园地
大环内酯类驱虫药物的耐药性
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2.3 交叉耐药性 大环内酯类驱线虫药物化学结构相近，作用机制也相似，1992年，Craig和Pankavich先后报道，莫西菌素对耐伊维菌素的捻转血矛线虫仍然很有效（0.２ mg/kg体重，驱虫率９９％），因而建议用莫西菌素治疗耐伊维菌素的虫株。然而1993年，Shoop和Conder对秀丽新小杆线虫(Caenorhabditis elegans)研究表明，对伊维菌素耐药的虫株同时对莫西菌素产生了耐药性，莫西菌素驱虫效力高于伊维菌素，即使远远低于推荐剂量，对于寄生于羔羊体内的环纹奥斯特线虫和蛇形毛圆线虫的敏感虫株，以驱虫率为95%计算，伊维菌素用量分别为0.022 mg/kg体重和0.032 mg/kg体重，莫西菌素用量分别用0.0047 mg/kg和0.014 mg/kg体重，而在绵羊体内对伊维菌素耐药的虫株，使用莫西菌素驱虫率达到95%时，用药量分别上升了31倍（为0.148 mg/kg体重）和9倍（0.127 mg/kg体重）。还有一个实验，莫西菌素在0.00125 mg/kg体重的剂量下，对其敏感的虫株的驱净率可达98%，对伊维菌素耐药的虫株的驱虫率仅47.2%。这表明，莫西菌素对耐伊维菌素药捻转血矛线虫很仍然有效的原因是莫西菌素驱虫效力高于伊维菌素。伊维菌素与莫西菌素间存在交叉耐药性，对伊维菌素耐药的虫株而换用莫西菌素，只能使耐药性更为严重。 2.4 耐药性的作用机制 研究认为，对枝角类昆虫，阿维菌素类药物作用于GABA（γ-氨基丁酸）A型受体，在较高浓度（5×10-6 mol）引发前突触GABA的释放，使细胞膜对氯离子的通透性增加，从而导致神经传导及神经肌肉间传导受阻。另外，阿维菌素主要是作用于谷氨酸介导的氯离子通道。因为在较低浓度(2×10-12 mol)时,阿维菌素就可以介导此通道的氯离子释放，使神经元胞膜超极化，冲动传导受抑制，导致虫体麻痹死亡。阿维菌素作用于谷氨酸介导的氯离子通道的α-亚基。捻转血矛线虫的α-亚基已被克隆测序。通过对莫西菌素耐药的虫株研究表明，莫西菌素同样作用于此通道的α-亚基，其作用机理是相近的。耐药性的机理包括摄入药物减少，代谢增加，药物作用的氢离子通道的改变。对离体秀丽新小杆线虫的研究表明，耐药性的发生涉及分布在5条染色体的23个基因，属多基因耐药性。基因的突变、改变药物作用的位点，也与耐药性产生有关，对捻转血矛线虫的研究表明，有5个基因编译此通道受体亚基，编译此通道受体avr-4、avr-5和glc-1 3个亚基的基因同时突变，可产生高水平的耐药性，而任何两个基因的突变不能产生或只能产生微弱的耐药性。谷氨酸结合位点的改变，耐药性成虫通过增加谷氨酸结合位点的个数，降低此位点对药物抑制作用的敏感性，也能产生耐药性。 P-糖蛋白是一种跨膜蛋白，最初认为与抗癌药物的耐药性有关，能主动转运药物离开细胞。阿维菌素类药物适宜作为P糖蛋白的底物。P糖蛋白可作为此类药物的载体，P-糖蛋白基因突变与过度表达可提高药物的转运，降低胞内药物浓度，产生耐药性。捻转血矛线虫耐药性与P-糖蛋白的介导作用有关，P-糖蛋白对秀丽新小杆线虫耐药性的介导作用还未确定。 通常真核生物的耐药性与基因的多样性有关，通过选择性压力，不含有耐药性同源基因敏感虫株被杀死，而含有耐药性同源基因的虫株扩散。通过对捻转血矛线虫的PCR扩增实验表明，一个α-亚基的同源基因与耐药性有关，同源基因出现的频率增加，意味对大环内酯类驱虫药物的耐药性上升。 3 耐药性产生的原因及预防 耐药性产生的主要原因是连续数年使用同一种作用机理的药物而不更换或短期内频繁给药，由于药物选择性的压力而导致耐药性的产生。驱线虫药物有3大类（左旋咪唑类、苯并咪唑类、阿维菌素类），可以轮换用药。然而，迅速轮换抗蠕虫药有助于虫株对所有药物进行耐药性选择，应提倡缓慢轮换用药，在一种抗蠕虫药有效前一直使用，然后改换其他作用机理的药物，这种策略认为是有效的。忽略不同种宿主间的生理差异也是导致耐药性产生的原因。山羊的药物代谢比绵羊快，血药浓度更低，有效血药浓度持续时间短，因此山羊使用绵羊剂量的1.5倍比较合适。凭视觉估测体重也可能低估体重，给药量不足也可导致耐药性的产生。新迁入牲畜不驱虫或驱虫不彻底可能引入耐药性虫株在新畜群中扩散。新购进的畜群，用有效的驱虫药物治疗，隔离至少15天，用粪便虫卵记数法测试，如为阴性，方可合群。 经常用药会增加耐药性产生的机会和频率。联合用药可有效阻止耐药性产生，如使用这种方法，在开始使用的两种药必须都有效。 |
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