兽药园地
大环内酯类驱虫药物的耐药性
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大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素类(Avermectins)和杀螨菌素类(Milbemycins)药物。阿维菌素类药物包括阿维菌素(Avermectin)、伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Doramectin)和埃普菌素(Eprinomectin)。杀螨菌素类包括莫西菌素（Moxidectin）和杀螨菌素(Milbemycin)。这类药物由于具有广谱高效的驱虫活性和较高的安全性，被认为是20年来驱虫药物研究最杰出的成就。自1981年首次批准登记以来，以后其他同类药物也陆续批准上市。目前，本类药物已在世界多个国家使用，广泛用于人、绵羊、山羊、牛、猪、马、犬和其他哺乳动物。然而，由于其耐药性的产生，这类药物的使用受到限制。 1 耐药性的发生情况 1.1 耐药性发生的有关报道 1985年，Camichel等首先报道南非一株对伊维菌素耐药的捻转血矛线虫(H.contortus)，这是首次用药后33个月后发生的，共使用本药6次。这一地区主要寄生虫为奥斯特线虫、圆线虫(Strongylus)和细颈线虫(Nematodirus)，而捻转血矛线虫并不常见，但治疗结果，只有捻转血矛线虫产生耐药性,驱虫率不足50%，其他虫株都敏感。以后同样在南非地区，Van wyk等又分离到4株（1988）和5株（1989）耐伊维菌素的捻转血矛线虫，并且这株线虫还对阿维菌素、多拉菌素和莫西菌素耐药。另外一株捻转血矛线虫的第4期幼虫和成虫都对伊维菌素耐药。目前已报道对本类药物耐药的还有三叉奥斯特线虫（O.trifurcata）、环纹奥斯特线虫（O.circumcincta）、蛇形毛圆线虫（T.colubriformis）、细颈线虫和圆线虫，涉及绵羊、山羊和奶牛(1996,Coles-GC等)。分布于澳大利亚、南非、巴西、新西兰、欧洲和美国等地。 1.2 实验室选择的耐药性 Egerton,J.R等用虫卵粪便计数法测定绵羊体内的捻转血矛线虫，给予LD95的伊维菌素，经过8代后耐药性出现，LD95由原来的0.015 mg/kg体重升至0.062 mg/kg体重，上升4倍。产生耐药性的虫株在无药物选择压力条件下，经过11代仍未回复至敏感状态。实验室还分离到蛇形毛圆线虫等用绵羊实验，说明如果在其发育某一阶段对伊维菌素耐药，在另一阶段也同样耐药。另一在实验室选择的对伊维菌素耐药的蛇形毛圆线虫，对噻苯哒唑也同样耐药，在LD95的驱虫剂量下，经过20代，对伊维菌素产生耐药性，但仍能保持对噻苯哒唑的耐药性。 2 耐药性的机制 2.1 阿维菌素类药物的药理活性 体外幼虫发育实验观察到，伊维菌素能抑制毛圆线虫从卵到第3期幼虫的发育，对1期幼虫的抑制作用尤为明显。伊维菌素在较低浓度（约1 nm）麻痹1期幼虫的咽泵，可能使其摄食困难，从而抑制虫体发育；在较高浓度下（>30 nm）， 还能抑制幼虫的运动功能，使虫体不能对抗肠道的蠕动而排出体外。 这两种抑制作用的浓度相差近100倍，可能是两种不同的作用机制。 对在体内分离的6株对伊维菌素耐药的捻转血矛线虫， 在体外同样对阿维菌素抑制发育的敏感性下降。绵羊口服0.2 mg/kg剂量的伊维菌素，同样寄生于皱胃的环纹奥斯特线虫排出时间（服药后14 h）远远长于捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫（服药后8 h），表明伊维菌素可能对不同虫种的驱除机制不同，产生耐药性的方式也不同。 2.2 耐药性的类型 1992年，Gill J.H等在体外实验证实，耐药性的蠕虫对伊维菌素抑制幼虫发育和抑制运动功能的表现程度不同，大多对Paraherquamide的敏感性上升。Paraherquamide与阿维菌素类药物作用位点不同。两者之间的关系还未搞清楚。根据其表现不同分为5种类型。 对伊维菌素表现不同的原因可能是不同的选择方式，Ⅰ型是在田间选择的敏感虫株，感染无虫绵羊，用治疗剂量驱虫，孵化虫卵传代产生的耐药虫株，Texas 捻转血矛线虫和环纹奥斯特线虫是在山羊体内分离的田间虫株，由于山羊和绵羊的药物代谢不同，实际虫体对药物的利用度不同，临床所用剂量可能是亚剂量，不同宿主可能产生不同的耐药类型，IVC和TCR-1是在实验条件下用LD95的剂量选择的耐药虫株；Ⅰ型虫株的治疗量远远高于LD95。这表明，用亚剂量选择耐药性与临床剂量选择耐药性产生的耐药机制是不同的。 |
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