兽药园地
抗菌肽--新药展望
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1. 抗菌肽对细菌的杀伤作用 抗菌肽对革兰氏阴性及阳性细菌均有高效广谱的杀伤作用。国内外已报道至少有113种以上的不同细菌均能被抗菌肽所杀灭。 2．抗菌肽对真菌的杀伤作用 最先发现具有抗真菌作用的抗菌肽是从两栖动物蛙的皮肤中分离到的蛙皮素（Magainins），它不仅作用于C+、C-，对真菌及原虫亦有杀伤作用。Defensins是一种动物细胞内源性杀菌多肽，是从吞噬细胞中分离出来的，具有很宽的抗菌谱，对G+的杀伤作用大于对G-的杀伤作用，它也作用于真菌和部分真核细胞。Cecropin A及其类似物如天蚕素——蜂毒素杂合肽对感染昆虫的真菌具有一定的杀伤作用。 3．抗菌肽对原虫的杀伤作用 抗菌肽Magainins对原虫有杀伤作用。实验证明抗菌肽可以杀死草履虫、变形虫和四膜虫。柞蚕抗菌肽D对阴道毛滴虫亦有杀伤作用。 4. 抗菌肽对病毒的杀伤作用 Melitiin和Cecropins在亚毒性浓度下通过阻遏基因表达来抑制HIV-1病毒的增殖。Magainin-2及合成肽Modelin1 和Moderln－5对疱疹病毒HSV－1和HSV－2有一定的抑制效果。这些肽对病毒被膜直接起作用，而不是抑制病毒DNA的复制或基因表达。 5．抗菌肽对癌细胞的杀伤作用 抗菌肽对正常哺乳动物细胞及昆虫细胞无不良影响，但对癌细胞株则有明显杀伤作用。这种选择性机理可能与细胞骨架有关。已有有关抗菌肽对宫颈癌细胞、直肠癌细胞及肝癌细胞的杀伤作用与剂量相关的效应的报道。 发展现状 迄今为止，从不同的生物体内诱导分离获得的抗菌肽已不下200多种，仅从昆虫中分离获得的就多达170余种。人们根据抗菌肽的来源及结构性质进行了分类。根据抗菌肽的结构，可将其分为5类 1．具有螺旋结构的线性多肽 cecropins是第一个被发现的动物抗菌肽，1980年，由Boman等从美国天蚕蛹中分离得到。该类多肽抗生素一般含有37～39个氨基酸残基，不含半胱氨酸，其N端区域具有强碱性，可形成近乎完美的双亲螺旋结构，而在C端区域可形成疏水螺旋，两者之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区，多数多肽的C端被酰胺化，酰胺化对其抗菌活性具有重要作用。此后，人们相继从家蚕、柞蚕、果蝇、麻蝇中分离到了cecropins类抗菌肽。1989年，Lee等人从猪小肠中分高到了cecropin P1，说明了cecropins可能在动物中广泛存在。cecropins对革兰阳性菌、阴性菌部具有很强的杀伤力，而对真菌和真核细胞没有毒性。目前cecropins已被人工合成并已商品化。 magainins也是较早发现的一类具有双亲螺旋结构的抗菌肽。最初是从蟾蜍的皮肤中分离得到的，后来在哺乳动物的神经组织和肠组织中发现了其类似物。magainins对革兰阳性菌、阴性菌、真菌、原生动物都有杀伤作用，但是对革兰阴性菌的活性比cecropins要低10倍左右。 此外，从一些动物的再生性器官和两栖类的多种组织器官中分离得到了一些具有螺旋结构的多肽，如来源于南美蛙的dermaseptin和来源于树蛙的bombininh。 2．富含某种氨基酸的线性多肽 apidaecins是从蜜蜂中分离得到的富含脯氨酸的多肽抗生素，一般含有16～18个氨基酸残基，其中脯氨酸含量高达33%，精氨酸含量可达17%。apidaecins对某些革兰阴性菌具有很强的活性，而对革兰阳性菌不起作用。apidaecins对某些革兰阴性的植物病原菌和肠杆菌科的致病菌的高杀伤力，使其在植物抗细菌病基因工程和食品工业中有着很好的应用前景。 drosocin是来源于果蝇的一种富含脯氨酸的抗菌肽，在结构上与apidaecins具有一定的相似性，但是在其11位的苏氨酸羟基上连接着一个O－二糖链（－N－乙酰半乳糖胺－半乳糖。） coleoptericin和hemiptericin分别来源于鞘翅目和半翅目昆虫，一级结构中富含甘氨酸，分子量一般较大。Oppenheim等人从人的腮腺和下颌腺分泌物中分离得到了一组富含组氨酸的抗菌肽，长度在7～38个氨基酸残基不等，被称为histatins。对于引起口腔感染的多种微生物具有活性。indolicidin是来源于牛中性粒细胞的多肽抗生素，因其13个氨基酸中含有5个色氨酸而得名。其C端是酰胺化的。对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都具有很强的杀菌活性。 |
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