兽药园地
喹诺酮类药物的最新研究进展
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三、对克服耐药性方案的研究 1.开发新型非氟喹诺酮类药物 开发对耐药菌有作用的非氟喹诺酮药。近年上市的新一代喹诺酮类药物如曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星等因结构相似、作用机制相同而存在着交叉耐药性。最近发现的几种非氟喹诺酮则有明显改善。如6-去氟-8 - 甲基喹诺酮对喹诺酮耐药金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌和粪肠球菌等革兰阳性菌有很强活性；T-38的6-位的氟移到8-位甲氧基的未端，具有良好的抗菌作用，对 MA、肠球菌等革兰阳性菌的活性优于左氧氟沙星与曲伐沙星。 2.开发外排泵抑制剂 最近发现的喹诺酮类药物外排泵抑制剂MC-7是一种由苯丙氨酸、精氨酸-萘胺组成的二肽酰胺，能抑制细菌外排喹诺酮类药。M arkham等报道利血平能抑制肺炎链球菌对环丙沙星和金黄色葡萄球菌对诺氟沙星、环丙沙星等水溶性氟喹诺酮类药物的耐药性，但由于此类药物的应用剂量有较高毒性，因此其应用的可能性尚待研究。另有一类外排泵抑制剂为质子泵抑制剂，为氰氯苯腙和新型制酸剂，前者能抑制主动外排耐药系统能量来源的质子浓度梯度，从而破环外排系统的主动外排作用，表现为药物在细菌中的蓄积显著增加，后者包括雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等一类新开发的抗消化道溃疡的质子泵抑制剂能显著提高金黄色葡萄球菌对诺氟沙星和环丙沙星等亲水性氟喹诺酮类药物的敏感性。由 M arkham等报道的质子泵抑制剂与氟喹诺酮类药物联合应用，可使铜绿假单胞菌与金黄色葡萄球菌对氟喹酮类药物的敏感性增加。由于主动外排耐药系统广泛存在于病原微生物中，而且常介导多重耐药性，因此，研究、开发该系统的抑制剂是解决喹诺酮类多重耐药性的有力措施。 3.开发渗透性促进剂 利用其他某些药物分子小，可通过主动转运，并能作用于多重耐药性铜绿假单胞菌，使其外膜出现破绽的特点，在菌体内形成高浓度。如同时并用磷霉素（分子小）与诺氟沙星治疗M A 或铜绿假单胞菌感染，获得良好疗效。 4.联合用药与合理用药 联合用药要注意药物之间的相互作用，喹诺酮类药物与β-内酰胺类或氨基糖苷类抗生素联用，在体外通常呈相加或协同作用，可降低细菌对喹诺酮类药物产生耐药性。本类药物与含阳离子（Al3+、Mg2+、Fe2+、Ca2+、Zn2+）的药物或饲料添加剂同时内服，与阳离子螯合可减少吸收，使血药浓度下降，从而减弱或失去抗微生物活性；本类药物能抑制茶碱和咖啡因的代谢，与它们联合应用时，可使茶碱和咖啡因的血药浓度升高；利福平（RNA合成抑制药）和氟苯尼考（蛋白质合成抑制药），均可使本类药物的抗菌作用降低，有的甚至完全消失（如萘啶酸、诺氟沙星），不能联合使用。丙磺舒能通过阻断肾小管分泌而与某些喹诺酮类药物发生相互作用，延迟后者的消除。喹诺酮药物与四环素、万古霉素联合应用会出现拮抗作用。在用药时要注意这些药物的相互作用，从而合理的联合用药，能够有效减少喹诺酮类耐药菌株的产生。 四、在兽医临床上的应用研究 目前兽医临床上可以使用的氟喹诺酮类共有原料药6种、制剂71种，剂型涉及粉剂、注射液、颗粒剂、预混剂、片剂、溶液、胶囊、糊剂、泡腾剂等9类。90 年代上市的新氟喹诺酮药物有11种,包括洛美沙星、托氟沙星、替马沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、司氟沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星、阿拉沙星。兽医专用的 FQS各国已批准上市的品种有7 种(恩诺沙星、单诺沙星、倍诺沙星、奥比沙星、二氟沙星、沙拉沙星、麻保沙星)。另外,我国农业部已批准用于动物的 FQS还有诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、氧氟沙星与洛美沙星。 现在最常用的第三代氟喹诺酮类药,抗菌谱广，抗菌作用强，对兽医临床常见病原菌，尤其对支原体感染有较强作用。该药口服吸收快，血药浓度高，毒性小。在畜禽疾病防治上,对鸡败血支原体病、鸡白痢沙门氏菌病、大肠杆菌病、猪肺疫、牛乳房炎等有良好效果。 用诺氟沙星治疗猪肺炎支原体病，饲料中添加20 mg/ kg ，1日2 次，可得到满意效果。烟酸氟哌酸以 10 mg/ kg体重的剂量肌注，1 日 2 次，对仔猪副伤寒人工感染发病的保护率为 100 %，优于痢特灵对照组的保护率(80 %)。方炳虎等报道了恩诺沙星以 5、10 及20 mg/ kg剂量内服，每天2次连续3天，对鸡败血支原体感染的治愈率分别为 85.7 %，85.7 % ，88.6 % ，对鸡大肠杆菌感染的治愈率分别为 80.08 % ，82.9 %和94.3 % ，对鸡葡萄球菌的感染率分别为 68.6 %，71.4 %及 71.4 %。环丙沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌活性较高的一种，是预防和治疗畜禽细菌性感染及支原体病的有效药物，其体外最小抑菌浓度在 1μg/ mL 以下。用25 mg/kg盐酸环丙沙星水溶液能有效的预防鸡霍乱，50 mg/ kg的水溶液能有效的治疗，其预防和治疗效果均达100%保护。甲磺酸单诺沙星水溶性好，可多种途径给药，吸收迅速，生物利用度高，对动物呼吸道致病菌抗菌效果好，并且能在动物肺组织中产生较高浓度，是治疗畜禽呼吸系统疾病的非常有效而理想的药物。 |
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