兽药园地
兽用双黄连制剂药学研究进展
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双黄连为金银花、黄芩、连翘三种中药组成的方剂，具有辛凉解表、清热解毒之功效，兽医临床主要用治疗犬、猫、鸡的感冒发热。2005版《中国兽药典》仅收载了双黄连口服液制剂标准，但目前对双黄连药学方面的研究报道较多，下面从双黄连制剂工艺及质量控制、双黄连的药理、毒副作用等方面的研究进行综述。 1 双黄连制剂制备工艺研究及质量控制 目前在兽医学上研究报道的双黄连制剂种类较多，主要包括可溶性粉、速释滴丸、口服液、颗粒剂、注射液和粉针等剂型。林江蔚等（2007）[1]选用PEG-4000和PEG-6000作为主要基质研制了双黄连滴丸剂，该制剂的优点是能显著提高药物的生物利用度，其最佳工艺参数为：基质种类为PEG-4000，滴制温度为 90℃ ，药物与基质比为1:1.5。郭新红（2005）[2]等选用明胶、甘露醇等作为矫味剂研制了双黄连颗粒剂。当药物:明胶:甘露醇配比为1:2:1.5时，双黄连味甜，绝大部分颗粒疏松；放置30d时吸潮率为5.51％。王艳平等（1999）[3]利用大孔吸附树脂法对双黄连注射液的制备工艺进行了研究，由原来的标准法改为树脂法对两种工艺试制的注射液成品通过黄芩甙的含量等比较，表明大孔吸附树脂法工艺的成品中黄芩甙含量有明显提高。刘利根（2001）[4]研制了吞服型双黄连颗粒剂，以HPMC为包衣材料，通过喷雾干燥后制备成颗粒剂，采用此方法制备的颗粒剂不仅掩盖药品的苦味而易于吞服，而且具有优越的防潮性能，利于中药稳定性的提高。以2.5%浓度HPMC为基质，以山梨酸钾为防腐剂，同时选择三乙醇胺作为PH调节剂制备了双黄连凝胶。研制的凝胶剂在体内吸收迅速（1.5h达峰值），生物利用度高，质量稳定可控，且安全、无毒。 关于双黄连制剂的质量控制，通常以金银花、黄芩、连翘中所含的绿原酸、黄芩苷、连翘苷等作为质量控制成分。《中国兽药典》通过薄层色谱来鉴别黄芩苷、绿原酸和连翘，同时规定采用高效液相色谱法测定其黄芩苷的含量对双黄连口服液进行质量控制。随着对双黄连制剂研究的不断深入，不同制剂对其质量控制的方法和要求也不尽相同，其主要成分的含量测定和鉴别方法也不尽一致，徐凯建等报道，用紫外吸收法对双黄连注射液进行含量测定，276nm和324nm处有最大吸收，但干扰大、精度低。吴晓勇等[5]用HPLC法测量双黄连栓中绿原酸的含量，以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(15：85：1：0.3)为较佳流动相，检测波长为327nm时杂质干扰大，波长为324nm时杂质干扰较小，最终确定检测波长为324nm。何心等[6]采用HPLC法测定双黄连粉针中黄芩苷和绿原酸的含量，流动相分别为0.1mol/L 磷酸二氢钾-乙酸-四氢呋喃(100：10：19)和甲醇-10％磷酸缓冲液(10：90), 回收率分别为100.1％和100.4％。；徐凯建[7]等也也用HPLC法测定定了双黄连气雾剂中绿原酸与黄苓苷的含量。由以上文献可以得出HPLC法适合于双黄连各种制剂的含量测定。 2 双黄连制剂的药理及毒理学研究 双黄连方剂由金银花(双花)、连翘、黄琴三味中药组方，重用连翘作为君药。本方配伍严谨，药少力专，可清气生津、腾开汗出、祛邪解毒。现代药理学研究具有抗菌、抗病毒、免疫调节、解热抗炎等作用，兽医临床主要用于家禽疾病的治疗和预防。 2.1 双黄连制剂的药理学研究 2.1.1 双黄连的体外抗菌作用 双黄连对多种病原菌有抑制作用，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌如链球菌、肺炎双球菌、金色葡球菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、志贺氏痢疾杆菌、变形杆菌、小肠结肠炎耶氏菌等均有不同程度的抑制作用。于震等[8]对双黄连粉针的抑菌效果进行了实验研究，结果表明双黄连粉剂对甲型链球菌、乙型链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎双球菌均有较强的抑制作用；对甲型链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌和肺炎双球菌有不同程度的杀菌作用。袁靖等[9]使用双黄连对β-内酰胺酶菌进行体外活性研究，结果表明双黄连口服液对所测ESBLs菌株均敏感，对ESBLs肺炎克雷伯菌的MIC范围为原液的1/8-1/4。崔清兰等（2004）[10]采用管碟法研究了双黄连注射液的体外抑菌效果，实验结果证实，双黄连注射液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、乙型链球菌均有十分明显的抑菌作用。 2.1.2 双黄连制剂与抗生素配伍应用研究 研究报道表明，双黄连对部分抗生素具有明显的协同作用，而对其它部分抗生素具有拮抗作用。陈双璐等[11]对注射用双黄连与几种抗生素联合应用进行了体外抑菌活性研究，发现与氨苄青霉素钠、普鲁卡因青霉素、头孢唑啉钠及红霉素等联合应用对金葡菌的抑菌活性显著增强；与头孢拉啶联合应用时体外抑菌活性显著降低；抑菌活性没变化的是丁胺卡那霉素合用。对肺炎克雷白菌的抑菌活性明显增强的是头孢唑啉钠及头孢拉啶；明显降低的是红霉素及丁胺卡那；没变化的是氨苄青霉素钠；而抑菌活性有所增强的是普鲁卡因青霉素。提示了双黄连联合抗生素能增强某些抗生素的抑菌作用，而抑菌作用降低的可能是由于双黄连与抗生素发生反应，使抗生素失去抗菌活性。李仲昆等[12]将双黄连粉针与4种抗生素合用观察体外最小抑菌浓度的变化，结果双黄连与头孢噻肟合用，比单用头孢肠对铜绿假单胞菌的敏感度提高2-8倍；与头孢唑啉、苯唑青霉素合用比单用头孢唑啉、苯唑青霉素对耐苯唑青霉素金葡菌的敏感度提高1-4倍。蔡长春等[13]，对中西抗菌药物联合治疗医院感染金黄色葡萄球菌进行研究，发现头孢唑啉、头孢呋辛、左氧氟沙星、克林霉素分别与双黄连粉针剂联合，MIC有显著性差异。用肉汤稀释法的NCCLS标准判断其敏感性，头孢唑啉、头孢呋辛、左氧氟沙星与双黄连分别联合后对医院感染10株金黄色葡萄球菌的MIC由耐药降至敏感，其他药物联合后仍有大于5%对金黄色葡萄球菌显示耐药。王莉娟等[14]在中药双花对金黄色葡萄球菌R质粒消除作用的实验研究中证实，金银花对金黄色葡萄球菌的R质粒具有一定的消除作用，其消除率为39.7%，比黄芩苷、溴化乙啶的消除率高，黄芩苷、溴化乙啶的消除率分别为3.6%和3.8%。提示中药金银花具有较强的质粒消除作用，使本来对抗生素不敏感的细菌转化为敏感菌，增强抗生素的作用。 |
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