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干扰素在治疗犬病毒性疾病中的临床应用
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干扰素是由干扰素诱生剂诱导生物细胞产生的一类高活性多功能糖蛋白，是多功能细胞因子家族中的一员。一般情况下，干扰素基因抑制物（IFN surpressor）与干扰素基因上游的操纵基因区域结合，阻止了启动基因位置上的RNA多聚酶活性的发挥，使干扰素基因处于抑制状态。正常细胞一般不自发产生干扰素，当病毒、细菌或其他诱生剂作用于细胞膜后，可以使细胞内产生一种特异性因子，这种因子与结合在干扰素操纵基因上的蛋白抑制物相结合，从而使干扰素基因去抑制，干扰素操纵子开始转录，合成干扰素mRNA，mRNA迅速转移至细胞浆，在核糖体上转译成干扰素前体，然后借助于信号肽将干扰素前体转运到细胞膜，信号肽被切割，成熟干扰素被分泌到细胞外。此外人工合成的化学诱导剂如聚肌胞、胸腺肽等也能刺激机体产生干扰素。 一、干扰素的分类 根据免疫源性和分子结构的不同，可将干扰素分为α﹑β﹑γ三种类型，其中每种类型根据组成的氨基酸差异又可分为多个亚型，不同亚型间有生物活性上的差异。根据干扰素对酸和温度的敏感性以及来源的细胞类型，又可把动物的干扰素分为两类，耐酸的Ⅰ型干扰素和对酸敏感的Ⅱ型干扰素或免疫IFN。Ⅰ型干扰素又包括IFN-α(白细胞干扰素，主要来源于白细胞)、IFN-β（成纤维细胞干扰素，主要来源于成纤维母细胞和上皮细胞）、IFN-ω（来源于白细胞）和IFN-τ（来源于纤维细胞），它们具有相关的结构并享用同一类受体，前三种主要是对病毒感染应答产生的，能诱导机体抗病毒蛋白的产生，主要参与抗病毒、抗肿瘤活性。Ⅱ型干扰素又称免疫干扰素即IFN-γ（淋巴细胞干扰素，主要由T淋巴细胞产生），是由活化的T淋巴细胞在诱生剂或病毒、细菌等的作用下产生的与Ⅰ型干扰素不共用同一类受体，主要参与诱导组织相容性复合物(MHC)类抗原的表达和免疫调节效应，对免疫系统具有调节作用，是动物主要的巨噬细胞活化因子，其抗病毒和抗肿瘤作用比IFN-α/β型干扰素弱。 2 干扰素抗病毒的作用机制 干扰素的基本功能之一是抑制病毒的复制，对高等生物的生存至关重要，它们为抗御病毒的侵染提供了第一道防线，这比免疫反应要早几小时至几天的时间。研究表明，干扰素受体缺损的小鼠对病毒特别敏感，由此可见干扰素抗病毒作用的重要性。干扰素抗病毒具有广谱性，IFN-a、β、γ均有抗病毒作用。干扰素并不直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生多种蛋白来干扰病毒侵染复制的各个环节。机体内存在合成抗病毒蛋白（AVP）的基因，但由于体内存在抗病毒蛋白基因抑制物，故在正常状态下不能合成AVP。病毒感染导致干扰素的产生与释放，干扰素与细胞膜上的特异性受体结合，起着第一信使的作用，激活细胞内抗病毒作用机制，细胞内产生特殊因子，该因子与AVP基因抑制物结合，使AVP基因解除抑制，转录成特定的mRNA，mRNA再翻译成AVP。干扰素是通过AVP间接地抑制病毒复制而起到抗病毒作用的。此外，干扰素还通过增强NK细胞、巨噬细胞、CTL细胞的活性来杀伤病毒感染的靶细胞而起到抗病毒的作用。 三、干扰素抗病毒的作用特点 干扰素作用特点包括一下几点。 1.广谱性。干扰素的作用具广谱性，并非针对某一种病毒，干扰素作用于机体细胞后，机体可获得抗多种病毒的能力。同时干扰素还能抑制病毒以外其他微生物的生长，提高机体的免疫力。所以，犬干扰素对犬的所有病毒感染均有一定作用。 2.高活性。干扰素具有很高的生物学活性，与细胞表面干扰素受体结合后，产生级联放大作用，引起生物体内一系列生化反应，产生多种蛋白。 3.选择性。干扰素对作用的靶细胞具有选择性，主要作用于异常细胞，很少作用于正常细胞。 4.种属特异性。干扰素的活力具有相对的种属特异性，即某一种属动物（或组织细胞）产生的干扰素只能对同种属或种属非常接近的动物或细胞起保护作用。 5.弱抗原性。干扰素的抗原性较弱。 6.干扰素的抗病毒作用是抑制而不是杀灭。干扰素并不是靠本身直接去“中和”或“杀死”病毒，而是通过诱导细胞产生“抗病毒蛋白（AVP）”发挥作用的。干扰素诱导产生的不同的抗病毒蛋白介导不同的抗病毒机制，可作用于病毒复制周期的一个或几个环节，但具体的作用靶位点取决于病毒本身的属性，同时也与宿主细胞的类别有关。在干扰素处理的被病毒感染的培养细胞中，一旦去除干扰素，病毒往往重新繁殖，只有用足够浓度的干扰素反复处理，才能使病毒从组织培养中消失；在细胞培养中，病毒繁殖抑制作用与干扰素的浓度成比例，并与温度密切相关，干扰素在4℃不起作用。 四、干扰素在治疗犬病毒性疾病的临床应用 根据我院在2004-2009年度的门诊病历统计分析，犬病毒性感染疾病，其发病率占门诊病例总数的62.0%，其中诊断为犬细小病毒感染占病毒感染病例总数的50%、犬瘟热病毒感染占37.3%、犬腺病毒感染占5.2%、犬冠状病毒感染占3.4%，其它病毒感染占4.1%。机体在抗病毒感染免疫中，有的以体液免疫为主，有的则以细胞免疫为主，但多数是兼具体液免疫和细胞免疫，如在抗病毒感染中，既依靠抗体的体液免疫中和病毒，阻止病毒与致敏细胞膜结合，使病毒不能进入细胞内复制，又需要细胞免疫来杀伤被病毒寄生的细胞，抑制病毒在细胞内的繁殖，并清除细胞内病毒，修复受伤组织。干扰素是一种有效的细胞免疫调节剂和增强剂，犬只有同时具备体液免疫和细胞免疫的功能，才能产生完全的、坚强的免疫力。体液免疫主要由中和抗体组成，它只能中和细胞外的游离病毒，已经进入到细胞内的病毒则需要依靠细胞免疫来清除。所以对犬病毒性感染的治疗，在常规补液抗菌等支持疗法的同时，除了注射单克隆抗体或高免血清外，还要注射犬干扰素，以加强机体细胞免疫功能，可大大提高治愈率。 综上，由于干扰素具有抗病毒作用，而且其具有高活性、广谱性及弱抗原性等特点，所以在小动物临床上广泛应用。通过基因工程方法制备的犬干扰素，作为疾病的辅助治疗，在治疗犬病毒性疾病中收到较好的治疗效果。在治疗病毒性疾病中，配合相应单克隆抗体使用，效果更明显。在与抗菌药物联合使用过程中，可以提高抗菌药物的杀菌能力，减少耐药菌株的产生，提高疾病的治愈率。 |
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