兽药园地
世界药剂学研究进展
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1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。 20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题，所以21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS新时代。 l 药剂学与生物药剂学的基本理论研究 1.1 药剂学理论 20世纪50年代初Higuichi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。稳定性是保证药物制剂安全有效的重要方面，用化学动力学的方法可以测定药物的降解速度，预测药物的有效期和了解影响反应速度的因素，从而利用有效措施以防止或减缓药物的降解速度，制出稳定的制剂。化学动力学研究的具体内容包括浓度、温度、溶剂、光等对反应速度的影响，反应速度理论，反应机制以及催化作用等方面。 增溶与助溶理论广泛应用于药剂的制备；药物微粉化，固体分散法以及微囊化等，促进和控制药物溶出和吸收速率；片剂成型理论与粉末直接压片技术在片剂生产上的应用；浸出理论用于中药材成分的浸出；乳剂形成理论栓释了乳剂稳定的缘由等。 另外，透皮吸收理论研究也取得了一定进展，即用隔室模型描述透皮吸收动力学，简单的隔室模型是由载体和皮肤(角质层)两个隔室组成，这种隔室模型的局限性只专门用于参数预测而不是参数估计。后来有人又提出了既有扩散模型特性，又有隔室模型特性的改性数理模型。骨架、皮肤角质层被认为是扩散层与一个包括活表皮或真皮、血浆、周围组织的三室模型相关。 1.2 药物动力学的研究进展 1.2.1 群体药物动力学 群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。 1.2.2 时辰药物动力学 时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。 1.2.3 手性药物的药物动力学 机体内存在“手性环境”。药物在机体内部发生作用往往通过不同的立体构象，与受体等部位发生三维结合而产生作用。药物分子在立体构象上的差异会对其效应的特征及强度产生显著影响。有人发现头孢氨卡口服后只有D一型被吸收，且呈饱和性和竞争性，而L一型则抑制其吸收。(一)布洛芬的血中浓度较高，除代谢方面的原因之外，与R( )型在肾脏有较高的立体选择性排泄也有关。对普奈洛尔及华法林的药物动力学立体异构性研究表明，该两种药物在大鼠与人身上均表现出相反的立体选择性，药物动力学的参数变化反映了立体选择性综合作用的结果。 |
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