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固体制剂常见问题解决
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上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有： ①原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。 ②颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。 ③压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。 润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显，如图4-14所示。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此 ，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。 （2）其他辅料的影响 ①黏合剂。黏合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，黏合剂的黏度强弱顺序为：动物胶（如明胶）>树胶（如阿拉伯胶）>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中，必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑，选用适当的黏合剂以及适当的用量。 ②崩解剂。就目前国内现在的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠CMS-Na）的崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾，因为在崩解度能够符合药典要求的情况下，干淀粉因价廉、易得，仍不失为一种良好的崩解剂。另外，崩解剂的加入方法不同，也会产生不同的崩解效果。 （3） 片剂贮存条件的影响 片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂 无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。 6.溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格。片剂口服后，经过崩解、溶出、吸收产生药效，其中任何一个环节发生问题都将影响药的实际疗效。未崩解的完整片剂的表面积很小，所以溶出速度慢。崩解后所形成的小颗粒很多，表面积大幅度增加，溶出过程也随之增至最大，药物的溶出速度也最快，所以，能够使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。但是，也有不少药物的片剂虽可迅速崩解，而药物溶出却很慢，因此崩度合格并不一定能保证药物快速而完全的溶出，也就不能保证具有可靠的疗效。对于许多难溶性药物来说，这种溶出加快的幅度不会很大，尚需采取一些其他的方法来改善溶出。 （1）研磨混合物 疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，粉碎的实际效率不高。与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多，所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中，所以溶解（出）速度大大加快。例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出度大大加快。 （2）制成固体分散物 将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法，例如，用1：9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后，加入适宜辅料压片，其溶出度呆得到很大的改善。 （3）载体吸附 将难溶性药物溶于能与小混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂 。由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，大大加快了药物的溶出速度。 7.片剂含量不均匀 所有造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中药物含量的不均匀，此外对于小剂量的药物来说，混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。 （1） 混合不均匀 混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种。①主药量与辅料量相差悬殊时，一般不易混匀，此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中（一般称为溶剂分散法），以确保混合均匀；②主药粒子大小与辅料相差悬殊时，极易造成混合不匀，所以应将主药和辅料进行粉碎，使各成分的粒子都比较小并力求一致，以便混合均匀；③粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙，则粒子间的摩擦力较小大，一旦混匀后不易再分离，而粒子的表面光滑，则易在混合后的加工过程中相互分离，难以保持其均匀的状态；④当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时，由于大颗粒的孔隙率较高，小颗粒的孔隙较低，所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因，大小颗粒分层，小颗粒沉于底部，造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。 （2）可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解，现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例，介绍迁移的过程：在干燥前，水分均匀地分布于湿粒中，在干燥过程中，颗粒表面的水分发生气化，使颗粒内外形成了温度差，因而，颗粒内部的水分向外表面扩散时，这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后，水溶性成分就集中在颗粒的外表面，造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时，这种现象表现得最为直观，湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀，但颗粒干燥后，大部分色素已迁移到颗粒的外表面，内部的颜色很淡，压成片剂后，片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现，最根本的办法是选用不溶性色素，例如使用色淀（即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中）。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移，在通常的干燥方法中是很难避免的，而采用微波加热干燥时，由于颗粒内外受热均匀一致，可使这种迁移减少到最小的程度。 颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑，对片剂的含量均匀度影响不大，但是，发生在颗粒之间的可溶性成分迁移，将大大影响片剂的含量均匀度，尤其是采用箱式干燥时，这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层，底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化，这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中，使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时，必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时，应经常翻动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。 |
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