兽药园地
兽用抗菌药缓释注射剂研究进展
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当设计水溶性药物的水混悬剂时，在注射部位需要添加适当载体系统来防止药物的快速释放，并确保这类药物在可注射的缓释制剂中的稳定性。最普遍的载体系统是聚合物包衣或载药的微球或微囊。用于包衣的聚合物必须是生物相容的，可以是生物溶蚀性的或非生物溶蚀性的。用作这一类混悬剂的辅料通常包含渗透压调节剂或增稠剂以促进或控制活性药物的释放。这类处方的目的是传递被载体保护的药物，这些载体将控制注射部位药物的释放。如庆大霉素和阿米卡星。 （2）油性混悬剂：应用中性植物油、蜂蜡羊毛脂或胆固醇为基质，将油不溶性药物制成灭菌混悬液，在油性混悬剂中，以混悬于油相中的药物颗粒作为贮库。药物分子必须溶解于油相中，之后从油相中分配进入水性体液，其释药速率、吸收速率和延效时间与药物颗粒的大小、混悬液的粘稠度有密切相关。一般情况下，延效作用与油混悬液的粘稠度有关。1992《年中华人民共和国兽药规范》收载的“油剂普鲁卡因青霉素注射液。”即是油性混悬剂。高浓度的油性混悬剂是制备可注射的缓释制剂的传统方法，它们本身有较高亲脂性而且倾向于抵制机体中水性物质的侵入。 3.脂质体：2001年，Howell 报道了一种新型的缓释注射给药系统——Depo Foam 技术的临床应用。将妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星等抗感染药包封于多泡的油脂性基质颗粒中,经膜鞘内、皮下、腹膜内或损伤病灶传递药物,使得药物能够在靶部位持续保持在有效浓度水平,并降低了药物的毒性。药代动力学研究表明,Depo Foam 包被颗粒有效地延长了药物的半衰期,因而延长了被封进内部的药物在所注入的局部组织或体间隙中的有效治疗浓度维持时间,从而大大提高治疗效果和治愈率。Depo Foam 技术便是脂质体的应用。脂质体可由磷脂中加入额外的胆固醇、糖脂类、其它合成脂类及有机酸或有机碱制备。有两类脂质体是小分子和大分子药物最常用的载体，分别为直径25～4000nm的多层囊泡（MLV）和直径30～50nm的小单层囊泡(SUV)。由于其脂质双分子层和水性中心的结构，脂质体既可用于亲脂性药物又可用于亲水性药物。 很多研究将脂质体用于靶向给药。由于脂质体制剂独有的理化性质，可直接注射进入血流，因此可作为血管注射给药的长效制剂。对于具有较低治疗指数或较短半衰期的药物，脂质体静脉注射剂能防止药物注射后立即代谢，可以使药物保持几个小时。此外，对于低水溶性的药物，药物分子与脂质体双分子层的结合可允许药物进行静脉注射并保持在血液中。这是脂质体优于只能进行皮下和肌肉注射的水性混悬剂之处。 四、 国内外应用情况 （一）国外使用的主要产品 国外有关抗菌药长效制剂的研究较早，从20世纪60年代至今，在耳科、眼科、牙科、呼吸科、骨科和器官移植等各个医疗领域都有应用抗菌药控缓释制剂防治感染的报道，这方面的研究论文也很多。现介绍几种常用的兽用抗菌药缓释注射剂： Pharmacia＆Upjohn公司的Naxcel注射液，是头孢噻呋的盐型制剂, 产品EXCENEL是头孢噻呋的混悬剂，两种产品均用于细菌感染； Sanofi公司的Albadry Plus Intramammary是普鲁卡因青霉素的混悬剂，用于牛羊亚临床乳腺炎，Erthro-200注射剂是红霉素的油性溶液,用于细菌感染；Elanco公司的Micotil300注射剂是磷酸替米考星的长效制剂,用于牛呼吸系统疾病；Solvay公司的Crystiben注射剂,和Durvet公司的Dura-Pen注射液都是苄星（普鲁卡因）青霉素的盐性溶液,均用于细菌感染；Pfizer动物保健公司的TM-LA是土霉素的PVP增黏溶液，用于细菌感染。该公司的AMOXI注射液，是阿莫西林的混悬剂，用于牛细菌感染；Fort Dodge动物保健公司的POLYFLEX 注射液是氨苄西林的混悬剂，用于细菌感染。该公司的Tomorrow Intramammary产品是苄星头孢匹林的盐型混悬剂，用于治疗乳腺炎。上述的EXCENEL产品，是头孢噻呋的盐酸盐混悬液，每毫升混悬注射液中头孢噻呋盐酸盐含量相当于50㎎头孢噻呋，另有0.5㎎磷脂，1.5㎎山梨聚糖单油酸盐和棉籽油。该注射液肌注后吸收快，消除缓慢，药物由原来的2次/天延长到1次/天甚至1次/2～3天。 另外，Cabanes A等研究了恩诺沙星脂质体在家兔肌内注射后的缓释作用，证实恩诺沙星脂质体吸收缓慢，t1/2 比普通制剂延长 4.05±1.08 小时。 （二）国内使用的一些产品 目前国内已正式批准的长效注射剂有：注射用苄星青霉素 、油制普鲁卡因注射液；长效土霉素注射液，长效盐酸土霉素注射液。 国内肖希龙率先制备了阿莫西林混悬剂，使阿莫西林的消除相半衰期延长到33.62±4.06小时，且远大于分布相半衰期1.22±0.21 小时，达峰时间为0.53±0.17 小时，表明药物在体内达峰快、消除缓慢。汤树生等制成了阿莫西林－克拉维酸(AMO－CLA)注射用混悬剂，肌注后猪体内药物消除半衰期分别为 27.31小时和22.38小时，而同剂量的 AMO－CLA 水溶液静脉注射后的消除半衰期仅为1.22小时和0.86小时。药效学试验表明，AMO－CLA 注射用混悬剂对致病性大肠埃希菌所引起的腹泻的治疗效果与单方 AMO 注射用混悬剂相比有了明显提高。以动物专用氟喹诺酮类药物恩诺沙星为原料制成了几种长效制剂 ,如恩诺沙星长效注射液－海正保护神，系以恩诺沙星原料药加助溶剂配制的灭菌水溶液。其在山羊肌内注射后吸收和消除缓慢，吸收半衰期、达峰时间及消除半衰期分别为恩诺沙星普通注射剂的 4.54倍，4.8倍和 5.26倍，具有缓释特征，能起到长效的作用。“顶峰注射液”系恩诺沙星注射混悬剂，在混悬液内，药物除一小部分溶解于水外，大部分是以晶体形式存在，注射给药后吸收延缓，可显著延长疗效。李万坤等制备了诺贝脂质体注射液(泰乐菌素、双氢链霉素、泼尼松等 6 种药物组成的复方乳剂) ，经对猪肺疫、链球菌病、猪支原体肺炎、仔猪白痢、羊肺炎球菌病等疾病的治疗试验表明，以0.05 ml/kg体重肌内注射，每2天 用药1次，可获得令人满意的治疗效果。河南农业大学药理实验室研制的复方头孢噻呋油性混悬注射液，是以头孢噻呋和他唑巴坦（2：1）为主药，加以辅料羧甲基纤维素钠0.2％、司盘－80 1.2％制备而成的。该制剂物理稳定性良好，按20㎎/㎏体重肌注一次，对产ESBLs鸡志贺氏菌感染的有效率为90％，治愈率为80％。华南农大实验兽药厂研制的长效复方磺胺间甲氧嘧啶注射液，它不仅能在较短时间内释放药物，杀灭细菌和原虫，还能在较长时间维持有效浓度，达到较长时间防止细菌和原虫感染的目的。 五、小结 兽用抗菌药缓释注射剂可以通过合理的方法实现长效作用，所以具有减少频繁给药次数的优势。此外，这些缓释产品还具有其他的优势，如能获得更加稳定的血药水平、减少副作用、降低药物剂量和更为有效。将这种给药方式用于日益发展的规模化养殖业中用于防治疾病，具有很多优势。但目前，我国在这方面的研究仍处于落后状态，受多种因素的影响，主要有：制剂技术起点低，创新能力弱。；基础研究薄弱。药用辅料品种少，质量差；制药机械设备落后，更新换代慢；缺乏现代化的测试手段，很难保证和提高质量；抗药性问题等。 |
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