兽药园地
兽用抗菌药缓释注射剂研究进展
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抗菌药在当今集约化畜牧业发展中起着举足轻重的作用，是治疗和预防畜禽疾病的一支主力军。但当各种因素造成药物口服生物利用度差，或者不适于口服给药时，注射给药就成为必要的给药方式，但多数抗菌药在临床应用时需每日多次使用才能满足治疗要求。如用于治疗革兰氏阳性，支原体等感染的抗生素类药北里霉素；主要用于治疗畜禽细菌及支原体感染的抗菌药环丙沙星，恩诺沙星，氧氟沙星，诺氟沙星，硫酸庆大—小诺霉素等都需要每日多次使用才能满足治疗要求。对动物造成的应激大，需要较多人力，给规模化的养殖业带来诸多不便。因此，市场对该类药物缓释制剂的需求日益增长,对其开发已成为研究的热点并取得了一定进展。加速抗菌药缓释剂特别是缓释注射剂的研究开发是我国兽药界科技人员的当务之急,此领域有着广阔的发展空间和市场前景。 一、制备抗菌药缓释注射剂的目的 当动物患重症细菌性疾病时,往往食欲下降甚至废绝,混饲给药、饮水给药难以奏效,注射给药成为必要的选择。但普通注射剂给动物注射后，典型的情况是起初全身药物浓度远高于治疗浓度，之后逐渐降低为治疗浓度，最后下降至无效药物浓度，并且普通注射剂往往需每日2次给药,连续给药3～5天。这种方式实际上难以实施,且对动物造成较大的应激反应。某些疗程较长的顽固性疾病(如猪喘气病)也存在相似的情况。所以用抗菌药物长效制剂防治重症细菌性疾病和某些顽固性疾病就成为当务之急，但目前可供选择的长效制剂不多。因此，对长效注射剂的开发研究非常必要。缓释注射剂的使用可以改变以往那这种不理想的药代动力学特性，以更加恒定和有效的治疗浓度取代快速传递的高浓度。因此，同样的药物总剂量在注射部位有一个更长的释放时间。可注射缓释制剂的作用特点有:⑴降低系统毒性，减少用药总剂量，增加治疗效果；⑵避免出现血药浓度起伏，有“峰谷”现象，可获得平稳持久的疗效。⑶能减少动物的应激反应、节约治疗费用、提高治愈率。 近20年来，抗菌药物主要从延长药物半衰期，减少给药次数这一方面发展。例如近年上市的新大环内酯类抗生素罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素都比红霉素生物利用度好，半衰期延长，给药次数都从每天3～4次减至每天2次甚至1次。氟喹诺酮类药物，如环丙沙星、氧氟沙星等半衰期约4～6小时,每天所需给药2～3 次,而新的氟喹诺酮类药物如洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星及加替沙星等半衰期都在12小时以上，每天服药 1～2 次,所以，减少用药频率是发展新药和新制剂的重要方向。 二、抗菌药缓释注射剂的药理特点 一般认为，适合于制备成缓释制剂的抗菌药物的药理作用有如下特点：半衰期短，t1/2 约 2～12小时 ，普通制剂1天需用药多次；制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80％～120％的范围内；峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂；另外药物血药浓度与治疗作用及不良反应有良好相关性，药物治疗范围明确也是制备缓释制剂重要的药理特点。 三、抗菌药缓释注射剂的制备 （一）制备时应考虑因素 1.在构想一个理想的缓释制剂的时候，有两个前提：一是在治疗期间，它应能以机体需要的速率来释放药物。第二个前提是，它可以将药物主要传递到作用部位，消除和减少副作用。传统的药物既不能控制药物释放的速度，也不能控制药物释放到作用部位。但先进的缓释传递系统却能克服这些问题，因为它们对给药部位更有选择性，因此给药次数减少，系统血药浓度更平稳。 2.缓释注射剂设计中，药代动力学和毒理学研究是首要的工作。一些药物，如氨基糖苷类抗生素，通过周期性给药产生的常规血药峰、谷浓度在不危及患畜的治疗中是很重要的。另一方面，β-内酰胺类抗生素以恒定的血药浓度可得到最好的效果。另外，在要求的时间内保持治疗浓度所需要的总载药量也必须考虑在内。如果所需要的药物总量超过了计划的缓释剂型的容量，这样的处方将是不可行的。 （二）缓释注射剂剂型的设计与选择 在由皮下和肌肉途径给药的溶液型缓释注射剂的设计中，必须进行注射剂的物理和化学改进。设计缓释注射剂最一般的方法是在注射部位形成贮库。事实上，贮库是一个可在预先确定的时间内以合适的速率释放药物分子的药物小仓库。下面介绍几种常用的设计。 1.溶液改进：对于水溶液，溶剂通过改性以在注射部位产生黏性溶液或胶体，进而使活性分子能保留在贮库以发挥缓释作用。所使用的增黏剂或胶凝剂可以是与水混溶性的物质、天然树胶或合成胶类。 （1）凝胶/增黏溶液型：在注射剂处方中加入增黏剂或胶凝剂如聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚维酮等，可形成药物分子的可生物溶蚀性骨架。肌注或皮下注射后，药物从凝胶骨架的释放依赖于贮库中游离药物分子的浓度。这类剂型的缓释性质在某种程度上可以通过选择控制剂型黏性的适合凝胶或增黏聚合物来实现，或者通过改变这些物质的浓度来实现。如CMC(2％)用于环丙沙星（5％）可使作用时间延长至24～28小时，PVP(18％)用于土霉素（20％）不但能增溶，更可使作用时间延长至28～32小时。 （2）形成复合物：通过将水溶性药物转化为它的难溶性盐或添加络合物，则可以形成可注射的缓释制剂，如苄星青霉素和青霉素的普鲁卡因盐，疗效期比青霉素钾(钠)盐显著延长。 （3）油性溶液型：使用油性溶液获得兽用可注射的缓释制剂是很普通的方法。这是生产这类产品的最简单、经济的途径。在大多情况下,药物分子是通过油水界面分配释放的，释放速率受药物的分配系数控制。此外，这种类型的处方需要添加一些表面活性剂或水溶性有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇，以保证油和体液在注射部位可以很好地混合。 2.混悬剂型 （1）水性混悬剂：简单的水性混悬剂只适合于低水溶性的药物。因此，当设计水性混悬剂时，粒径、晶体外形和扩散系数是需要考虑的重要参数。较大的颗粒具有较小的表面积，因此和混悬剂中的小颗粒比较，溶解速度减慢。因为多晶型的晶格能有很大不同并有不同的溶解速率，为了控制释放速率以及保证缓释作用的一致性，认真选择多晶型很重要。最后，通过选择不同的助悬剂，可在某种程度上控制混悬剂的黏度，进而延长了药物分子的扩散过程。如商品名为Abelcet的两性霉素B。 |
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