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第四代氟喹诺酮类新药——加替沙星
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3).获得性肺炎 一项多中心临床试验比较了加替沙星与头孢曲松+克拉霉素对肺部感染的疗效，其临床有效率分别为97％和91%, 两组细菌总清除率相近，分别为97％和92％；肺炎球菌的根治率均为95％，流感杆菌分别为88％和90％，金葡菌分别为100％和93％；非典型病原菌引起的感染的清除率加替沙星为100％，头孢曲松+克拉(红)霉素为91％。另有临床研究比较了加替沙星与左氟沙星在院外及院内获得性的肺炎的疗效,总体上加替沙星略优于左氟沙星。 4).皮肤组织感染 临床试验比较了加替沙星和左氟沙星在无并发症的皮肤组织感染中的疗效，临床有效率加替沙星组为91％，左氟沙星组为84%；其中蜂窝组织炎及伤口感染的患者临床有效率分别为98％和95％（加替沙星）及83％和88％（左氟沙星）；金黄色葡萄球菌是皮肤组织感染最常见的病原菌，试验中有一株对左氟沙星耐药，但对加替沙星不耐药。 5).泌尿系感染 比较加替沙星和环丙沙星治疗严重尿路感染及肾盂肾炎的试验显示，其临床有效率分别为93％和91％，细菌清除率分别为88％和83％；加替沙星对G+菌的清除率更高，为97％，环丙沙星只有79%；对绿浓杆菌的作用似乎略逊于环丙沙星，清除率只有83％，而六例接受环丙沙星治疗者的清除率为100％。 6).无并发症的淋球菌感染 临床试验观测了加替沙星对无并发症的淋球菌感染的疗效，加替沙星单剂400mg、600mg对尿路淋球菌的根治率分别为99%和100%，对直肠及咽部淋球菌的根治率为100％。 从以上临床试验可以看出，加替沙星的疗效与对照药物相当或略强，不失为一种良好的抗感染药物。 8.副作用 迄今为止的大型临床试验显示，加替沙星的副作用发生率相对较少、较轻，在临床试验中，因副作用而停药的不足2.9%。最常见的副作用为胃肠道反应，包括：腹部不适(2%),恶心(8%),呕吐(2%),腹泻(4%),食欲减退；阴道炎的发生率为6%。 中枢神经系统副作用主要表现为头晕、头痛和失眠，其发生率较其它氟喹诺酮低，可能与其R7位上巨大的甲基哌嗪环有关，这一基团影响了药物与g－氨酪酸受体的结合。 氟喹诺酮C8位上的卤素与其光毒性有关,而加替沙星C8位上为甲氧基，因而其光毒性小。在一项包括48名健康人的研究中，未发现加替沙星具有光毒性。 格雷沙星因延长QTc，涉嫌心律失常和猝死，而被终止上市，提高了人们的警惕性。研究发现抑制HERG-Ikr可导致QTc延长，对氟喹诺酮的进一步研究发现，所有被研究的氟喹诺酮均有不同程度的剂量依赖型的HERG-Ikr抑制作用，加替沙星在浓度为30 µM时有轻度抑制作用，但这一浓度高于人体用药平均最高浓度的3－4倍。临床试验显示，QTc间期小于430毫秒的健康志愿者服用加替沙星期间，无一例QTc超过500毫秒；并且加替沙星在与延长QTc的药物合用时，也没有发现其具有增加心血管事件的作用。 考虑到曲伐沙星的肝毒性，研究者对其它新型氟喹诺酮的肝毒性极为重视。但在临床研究中，加替沙星引起明显转氨酶升高(5倍于正常高限)的发生率低于0.1%,致胆红素升高的发生率低于0.4%。加替沙星肝毒性小与其在肝脏代谢量小及特殊结构有关。 目前为止，临床试验未发现加替沙星有引起糖耐量异常、结晶尿、横纹肌溶解和跟腱破裂的证据。与其它氟喹诺酮一样，因其具有致关节病和软骨损伤的潜在可能，加替沙星忌用于18岁以下的儿童及妊娠、哺乳期妇女。 9.药物相互作用 氟喹诺酮,特别是诺氟沙星和环丙沙星常常存在药物间的相互作用,从而影响其吸收和代谢等。 加替沙星口服可与金属例子形成稳定的螯合物而影响吸收。制酸剂含有二价及三价金属阳离子，因此可降低其生物利用度，但制酸剂于加替沙星用药后两小时后使用，对加替沙星的吸收影响不大；试验显示加替沙星与硫酸亚铁合用，其AUC 将下降35%，平均 Cmax下降54%；西咪替丁、绿茶、奶、碳酸钙及饮食对加替沙星的生物利用度影响不大。 研究显示稳态浓度的加替沙星不影响咪达唑仑的清除和分布,说明其对细胞色素3A4无抑制作用；加替沙星也不影响茶碱的代谢；由于加替沙星经肾小球滤过和肾小管分泌两条途径排泄，因此丙磺舒可显著降低其肾脏排出，而使其血浓度增加。 试验显示加替沙星与地高辛合用可使地高辛Cmax (12%) 和 AUC (19%)轻度增加，但其排泄并未改变，因而认为Cmax 和 AUC的增加是由于加替沙星清除了地高辛代谢菌丛，而引起的生物利用度增加所致，临床用药中不必调节剂量。加替沙星与华法令合用，未发现华法令有药代动力学及药效学方面的显著变化。 试验研究未发现加替沙星对格列本脲药代动力学有特殊影响，同时也未发现加替沙星对糖耐量有不良影响。 10.剂量和用法 加替沙星可用于敏感菌引起的急性窦炎、获得性肺炎、慢性支气管炎的急性细菌感染、泌尿道感染、肾盂肾炎及淋病的治疗。作为抗感染药物，加替沙星不能滥用，加替沙星一般用于标准治疗无效或不宜的感染患者；还适用于严重感染的治疗。 常用剂量是每日400mg，一次服用或缓慢静脉注射（>60分钟），连续7－10天。无并发症的泌尿系统感染可给予400mg单剂口服或200mg/日，服用3天。肌酸酐清除率低于40ml/分钟的患者，包括血透和连续门诊腹膜透析的患者，加替沙星的用量需要酌减。 小结 加替沙星与其它氟喹诺酮相比，有许多优点。加替沙星具有良好的药物动力学特性，可口服、可静注，组织穿透力强，可一日一次用药等；副作用少，临床药物间相互作用少；加替沙星抗菌谱广，具有比左氟沙星强的抗G+菌活性，同时具有比其它氟喹诺酮强的抗G－菌活性 (绿脓杆菌例外，环丙沙星活性最强)，且对非典型病原菌，如衣原体、军团菌、支原体有优良的抗菌活性，业已证实加替沙星是控制呼吸道、泌尿生殖道及皮肤组织感染的良好药物。 |
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