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第四代氟喹诺酮类新药——加替沙星
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加替沙星对肺炎双球菌、MSSA、 MRSA等具有抗生素后效应, 抗生素后效应持续时间不同，粪杆菌及肺炎双球菌暴露于10倍MIC的加替沙星，其抗生素后效应持续0.5-4.0小时。 4.耐药机制 氟喹诺酮用于临床后，耐药性的出现是个大问题。氟喹诺酮的耐药机制有两种，一种与DNA消旋酶及拓扑异构酶IV的改变有关，另一种与细菌体内药物聚集减少有关。 尽管有质粒介导耐药性的报告，但这一机制少见。 1)．DNA消旋酶及拓扑异构酶IV的改变 DNA消旋酶和拓扑异构酶IV是氟喹诺酮的作用靶点，当这两个酶与DNA链结合时，药物与之形成药－酶－DNA复合体而产生致死的效应。细菌特定的基因突变可阻止这一复合物的形成,早期的研究发现了编码DNA 消旋酶基因(gyrA, gyrB)的突变，最近又发现了编码拓扑异构酶IV的基因（parC 和 parE）的突变现象。耐药性是逐步形成的, 第一步突变在某些细菌(G-菌)中往往发生于gyrA ，在另一些细菌(金葡菌、肺炎球菌及肠球菌)中往往发生于parC。第一步突变常常只引起低水平的耐药(MIC升高<4-倍), 第二步突变的结果可引起高水平耐药，达到具有临床意义的耐药。 这种逐步耐药的现象对加替沙星很重要，由于发生第二步突变后才出现明显的耐药，因此，未接触氟喹诺酮类药物的野生型细菌株对加替沙星耐药的可能性很小；同时，由于加替沙星对发生第一步突变的细菌的抗菌活性反而增强，因而其耐药菌株出现少。 2).外流机制 外流介导对喹诺酮耐药的证据源于对norA 基因过度表达的金葡菌特征的分析，其norA 基因过度表达的产物与外流有关。在有些菌株如绿浓杆菌中，存在至少两套流出系统，分别介导对四环素、氯霉素及氟喹诺酮的耐药性，其外流相关蛋白各不相同。有关外流介导加替沙星耐药的资料较少，其机制可能与其它氟喹诺酮类似。 3).喹诺酮聚集减少 许多基因突变可引起氟喹诺酮药物的胞内浓度降低，而引起一定程度的耐药，但几乎所有的突变都涉及OmpF表达的减少, OmpF是一种可使亲水性的氟喹诺酮进入细菌周质腔的非特异性的孔蛋白。在大肠杆菌、金葡菌及绿浓杆菌中，均发现有膜通透性的改变引起对氟喹诺酮耐药的现象，但其在引起对加替沙星耐药中的地位，目前尚不明确。 5.药代动力学 加替沙星口服吸收完全而迅速，绝对生物利用度约为96%,并且与剂量大小无关，200-800 mg用量时达到最大血浆药物浓度的时间（Tmax）为0.75-2.0 小时，并且不受饮食的影响；由于加替沙星口服吸收迅速，且其浓度－时间图曲线下面积(AUC)与60分钟缓慢注射相近，因此胃肠功能正常时，口服和静脉注射可以互换。 加替沙星的平均分布体积(Vd)大，在健康人为1.45-2.01 L/kg，Vd 大与该药物组织分布广泛一致；加替沙星的血浆蛋白结合率为20％，并且与药物浓度无关。 加替沙星分布广泛，不同组织和体液中的浓度同于或高于血浆浓度，常常高出常见病原菌MIC90的数倍；但其进入人类脑脊液的能力有限，脑脊液中加替沙星的浓度约为同期血浆浓度的36％(范围是 21-45%)，故在治疗中枢神经系统感染中的地位尚不明了；加替沙星进入母乳及胎盘能力的研究较少。 加替沙星在体外容易穿透吞噬细胞,这种在吞噬细胞内聚集的特点(在巨噬细胞和中性粒细胞细胞内、外浓度比是5－7)可增加其对细胞内病原菌的杀灭作用。 加替沙星的平均血浆终末半衰期约8小时（范围在7－14小时），400mg口服或静注清除率(ClS)及AUC分别为10.7-12.5 L/小时和28.8-37.4 mg·hr/L。 加替沙星主要以原型形式经尿路排出，约占82-88%,约6％经粪便排出。在动物体内可生成4种代谢产物: 一种为葡萄糖醛酸甙结合物(M1) 、三种为较小的脱烃代谢物 (M2, M3, M4)，目前M2和M3可在人体分离出来，加替沙星口服后72小时内以代谢产物的形式经尿排出体外的药物小于1%。 加替沙星的清除率(ClR)约为肌苷清除率的2倍，说明存在肾小管分泌,研究显示这种分泌是主动的，由载体介导。口服单剂加替沙星400mg ,其尿中的平均峰浓度为675 mg/L, 远远超过泌尿系统常见病原菌的MIC90。 临床研究发现年龄并非ClS 或Vd 的决定因素，剂量调节应以肌苷清除率为基础，但需注意与年龄相关的肾功能减退；加替沙星的药代动力学不受性别和种族的影响。 Stahlberg等研究了不同程度肾功能障碍时加替沙星的药代动力学变化，发现肾功能不全时，加替沙星的清除下降与肌苷清除率成负相关，AUC和终末半衰期相应增加；血透(4小时)和CAPD分别可去除14%和 11%的加替沙星。 由于加替沙星肾脏清除率高，并且在不同程度的肾功能不全时药代动力学有相应的变化，因此严重肾功能不全(Clcr <40 ml/分)时，需调整用药剂量，以防药物过分积蓄；透析后不必追加剂量，透析患者的用药与严重肾衰患者类似。 Grasela 等比较了加替沙星在肝功能不全患者与正常人的药代动力学，结果发现肝功能不全患者平均Cmax 比正常人高 32% (分别为5.3 and 4.0 µg/mL)，而其它药代动力学无显著差异。鉴于单纯平均Cmax 的增加的临床意义不大，因此在肝功能不全的患者无需调节加替沙星的用量。 研究显示加替沙星在慢性支气管炎急性细菌感染患者及非胰岛素依赖性糖尿病患者的药代动力学同于健康人。 6.药效学 氟喹诺酮具有良好的Cmax:MIC 和AUC:MIC比率，既有利于杀菌，又有利于防止耐药。研究显示加替沙星具有类似的特点，加替沙星在肺炎双球菌AUC:MIC比率为30, 50和125的概率分别为94%, 89%和54%(以MIC90 0.5 mg/L 及 MIC范围 0.5-4.0 mg/L为基础)，而左氟沙星只有80%, 59%和18% (以 MIC90 2.0 mg/L,范围 0.5-4.0mg/L为基础)。结合加替沙星的药代动力学、良好的组织穿透能力、强的抗菌活性等，相信加替沙星是控制各种类型细菌感染的良好选择。 1).急性鼻窦炎 Sisniega 等观察了加替沙星治疗无并发症的急性细菌性鼻窦炎的疗效，显示其临床总有效率达95%，抑菌率达96%；病原菌为肺炎双球菌的患者的临床有效率达97%，其中包括7例青霉素耐药的菌株和8例青霉素中度敏感的菌株；病原菌为流感杆菌的患者的临床有效率达100％；金葡菌感染的患者临床有效率为90％，其中包括3例耐甲氧西林菌株。 2).慢性支气管炎急性细菌感染 比较加替沙星和头孢呋肟酯在慢性支气管炎急性细菌感染中的疗效的试验显示，加替沙星组的总有效率高于头孢呋肟酯组（分别为89%和77%，p<0.035）；细菌根除率在加替沙星组90％，头孢呋肟酯组为77%；对肺炎双球菌及流感杆菌感染，头孢呋肟酯的有效率分别为38%和75%,而加替沙星的有效率均为100%，其中两个肺炎双球菌青霉素中度敏感株均被加替沙星根除，而头孢呋肟酯组3个肺炎双球菌青霉素中度敏感株中，只有一株被头孢呋肟酯根除。总体来讲，加替沙星在慢性支气管炎急性细菌感染的治疗作用要优于二代头孢菌素－头孢呋肟酯。 |
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