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第四代氟喹诺酮类新药——加替沙星
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加替沙星(Gatifloxacin)是一种含甲氧基的新型氟喹诺酮类抗菌药物，于1999年12月批准上市。该药物具有优良的药代动力学和药效学特征，抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药，是一种有前途的新药。用于获得性肺炎、慢性支气管炎的急性细菌感染、急性上颌窦炎、泌尿道感染及淋病的治疗。本文综述了加替沙星的研究进展。 1.化学结构 加替沙星是化学合成的抗菌药物，其化学名称为:1-环丙基-6-氟-7 -(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸分子式C19H22FN3O4 1.5 H2O。 与其它氟喹诺酮药物相比，加替沙星在结构上有以下几个特点：1.喹诺酮母环8位上带有甲氧基，这一基团显著消弱了光毒性；同时还加强了对细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV的抑制作用，有助于减少耐药。2.研究发现N1位上的氟溴柳胺基可能与肝毒性及血毒性有关，而在加替沙星的结构中，这一基团为环丙基所取代，从而避免了肝毒性及血毒性，同时还增强了其抗G-菌活性，增加了某些抗G+菌作用。3.7位带有烃基取代的哌嗪基，这一基团有助于加强药物对G+菌的作用，延长半衰期，增加药物溶解度，减少结晶尿的形成。 2.抗菌作用机制 氟喹诺酮是DNA消旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂。DNA消旋酶和拓扑异构酶IV是DNA复制所必需的酶，DNA消旋酶是大肠杆菌中氟喹诺酮的主要靶点，DNA消旋酶由两个亚单位组成，分别由gyrA和gyrB编码；拓扑异构酶IV是G+菌中氟喹诺酮的作用靶点，4个亚单位构成，分别由parC 和parE 编码。 在正常情况下，细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV可短暂打断DNA主链，通过这个裂隙传递一个双链DNA。在氟喹诺酮存在的情况下，氟喹诺酮可与酶及DNA结合形成药物－酶－DNA复合体，从而使DNA保持断裂，最后导致细胞死亡。 3.抗菌谱 加替沙星抗菌谱较广，其抗菌谱含盖G+菌、G-菌、厌氧菌及需氧菌。 1).G+需氧细菌 加替沙星对G+需氧细菌抗菌活性与其它氟喹诺酮相似或更强。在一项研究中发现，加替沙星对G+需氧细菌（包括：葡萄球菌、链球菌、肠球菌素等）的总体抗菌活性强于左氟沙星和环丙沙星。 加替沙星对甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)敏感，对部分耐甲氧西林金葡菌(MRSA)也敏感，其对MSSA和MRSA的抗菌活性，略强于左氟沙星，约为氧氟沙星和环丙沙星的2－4倍。加替沙星对表皮葡萄球菌的作用近似左氟沙星，对环丙沙星敏感性下降的表皮葡萄球菌的抗菌活性2倍于左氟沙星。 多数链球菌对加替沙星敏感，其MIC90通常小于 0.5 mg/L，加替沙星对敏感链球菌的作用类似于左氟沙星,强于环丙沙星。对环丙沙星敏感性下降的菌株，加替沙星仍有良好的抗菌作用，是左氟沙星作用的2－4倍。对青霉素、红霉素、四环素和/或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑耐药的菌株, 97%可被小于0.25 mg/L的加替沙星抑制。 加替沙星通常对肺炎球菌有很高的敏感性，其抗菌活性约为环丙沙星的8－16倍，是左氟沙星的4倍。对青霉素敏感或耐药的菌株对加替沙星的敏感性相似。 肠球菌对加替沙星中度敏感，并且变异很大。加替沙星对许多粪肠球菌菌株的MIC90为0.5-4.0 mg/L，对屎肠球菌隔离群的MIC90 为1.0-8.0 mg/L，万古霉素耐药的肠球菌(VanA、 VanB型)对加替沙星的敏感性下降，其MIC90为0.5-64 mg/L，VanC 型万古霉素耐药的鹑鸡肠球菌、钻黄肠球菌对替沙星仍然敏感，MIC为0.5-1.0 mg/L。研究显示真正对加替沙星敏感的粪肠球菌及屎肠球菌分别只占16％和10％。 单核细胞增多性李斯特杆菌常对加替沙星高度敏感，MIC90 为 0.25-1.0 mg/L，与其它氟喹诺酮相似；加替沙星体外对结核分支杆菌有良好的抗菌活性，MIC90 为0.25-0.39 mg/L。 2).G-需氧菌 加替沙星对多数肠杆菌有良好的抗菌活性， MIC90通常小于0.25 mg/L，在一项研究中，90％肠杆菌可被0.5 mg/L的加替沙星所抑制。加替沙星对克雷白菌属、肠杆菌属、变形菌属、柠檬酸杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、弯曲杆菌属及其它G-菌的抗菌作用与左氟沙星及环丙沙星相近。加替沙星常常对耐ß-内酰胺类抗菌素的细菌仍然敏感，但其抗菌活性通常较对ß-内酰胺类抗菌素敏感的细菌低，对头孢他啶敏感或拮抗的大肠杆菌，加替沙星的MIC90分别为0.016 和 4.0 mg/L。对雷氏普罗威登斯菌的作用不稳定，MIC90 约为0.5-6.25 mg/L。 流感杆菌和粘膜炎莫拉菌对加替沙星高度敏感，MIC90 为0.008-0.06 mg/L。淋球菌对加替沙星也高度敏感，MIC90 为0.004-0.008mg/L。 加替沙星对绿脓杆菌的抗菌活性较差，较环丙沙星为弱，MIC90常为4.0-32.0mg/L。有趣的是，研究显示，加替沙星对绿脓杆菌以外的假单胞菌的活性却显著强于环丙沙星。加替沙星对不动杆菌属的抗菌活性变异较大，其MIC90 介于0.03-16.0mg/L之间。 3).厌氧菌及其它细菌 加替沙星在体外对厌氧细菌中度敏感，对脆弱拟杆菌的活性变异较大，MIC90为0.25-32.0 mg/L。加替沙星对梭状芽胞杆菌属有良好的敏感性，MIC90为0.25-1.0 mg/L，对消化球菌也有类似的敏感性。总的来说，加替沙星对厌氧菌的抗菌活性要强于环丙沙星和左氟沙星。 加替沙星对非典型微生物有良好的活性，其对肺炎支原体的MIC90为0.06-0.13 mg/L，在体外对肺炎军团菌高度敏感，MIC90 为0.016-0.38 mg/L，对肺炎衣原体、解脲支原体及沙眼衣原体也有良好的抗菌活性。 4).协同作用和抗生素后效应 有关加替沙星与其它抗感染药物联合使用的文章不多，有一项试验比较了加替沙星与10种其它抗感染药物合用对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的作用，这些抗感染药物包括：大环内酯类、氨基糖甙、糖肽、利福平、 ß-内酰胺和氯霉素,未发现有协同作用或拮抗作用。 |
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