兽药园地
当前兽药制剂新技术研究浅析
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“中国是制药大国，不是制药强国”，对于制药企业来说，最核心竞争力无疑来自拥有自主知识产权的新产品，谁拥有这样的新技术，谁就将是未来市场竞争中的胜者，所以，兽药制剂的研究对兽药生产企业而言有着极其重要意义。 1、如何克服病原的耐药性？化学治疗药物增效剂的发展与应用如何？如何组方？ 开发一种新原料药需要花费很长时间和很多金钱，延长药物使用时间、克服耐药性是兽药工作者的责任。2006年，在我国发生的猪高热病疫情中，从发病猪场分离出的致病性大肠杆菌阳性率占被调查猪场的27%。药敏试验表明：理论上的敏感药物如金霉素、多西环素、磺胺类、氟喹诺酮类等，对其不敏感或病原菌对抗菌药物产生了严重的耐药性，敏感性极差，大观霉素的敏感性只有38%，泰妙菌素低于5%，新霉素为20%-50%。 “历史是由悲剧在推动的”，特别需要指出的是，青霉素于1939年应用于人用临床到现在，从肌肉注射8万单位到现在发展为静脉注射800万单位/人·次，猪的用量现在为8万IU/kg·d。耐药性的产生推动了抗菌增效剂的发展！β内酰胺结构抗生素增效剂为克拉维酸、舒巴坦。大大提高了青霉素、阿莫西林、头孢菌素类的抗菌活性。TMP可使磺胺类药物的药效增加2-15倍。如果磺胺类药物与TMP配伍，剂量可减少很多。当然由于病原菌对TMP同样产生了一定的耐药性，其与磺胺类药物的配合比由原来1：5上升到1.5：5—2：5。由于二氨基嘧啶类药物TMP、DVD、OMP的作用机制独特，影响细菌的叶酸代谢，不仅对磺胺类药物有抗菌协同增效作用，而且对绝大部分抗菌药物表现有增效作用。 与TMP组方的抗菌药物庆大霉素、氟甲砜霉素、阿米卡星等。其中阿米卡星+TMP组方对大肠杆菌（包括各种变异性大肠杆菌）特别敏感。需要注意的是如果是溶液剂或注射剂，应尽可能采用适当溶媒溶解TMP，而不要使TMP形成乳酸盐，以免干扰主药的稳定性。 2、纳米技术在兽药制剂中的应用 兽用纳米制剂药物应用日益受到重视和关注。包括毫微囊/毫微球等毫微粒制剂技术、纳米乳制剂技术、纳米吸附技术等。 微囊化技术的意义：①掩盖药物的不适味道及气味；②提高药物的稳定性；③减少药物在胃肠内失活概率及刺激性，减少药物配伍变化；④达到缓释或控释作用；⑤靶向治疗作用。如回盛公司生产的10%氟苯尼考粉靶向缓释微囊剂技术对控制呼吸系统疾病有独特的作用。 纳米乳制剂技术：纳米乳原来又叫微乳，现在又称纳米乳液、纳米乳剂等。是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的粒径为10-100nm的热力学稳定、各向同性、低粘度、透明或半透明的均相分散体系，具有极高的稳定性和对溶质的高度分散性及吸附能力。 纳米乳有三种类型：winsorI、winsorⅡ，winsorⅢ。西北农林大学已研究出“雷公藤多甙透皮给药系统”，生产出了稳定、缓释长效、安全性好的抗炎、免疫调节剂。 3、制剂工业技术 制剂除了确定适宜的配方外，良好的生产工艺技术对发挥制剂产品的功效更加重要。在实践中配方相似，但由于制剂工艺技术或流程不同，药效会有极其显著的差异。举例：土霉素是属四环素类的广谱抗生素，目前市场上有许多该类型产品的注射剂，但效果并不理想，国内的同类产品一般反映效果不如“得米先”。 问题有：①含量不稳定，效价不够；国家例检报道多数厂家不合格；没有选择好适当溶媒、缓冲剂，反应条件不适当，没有控制好反应产热等因素。②制剂工艺不成熟，溶液变黑，用户质疑；抗氧剂和稳定剂选择不当。③不能达到长效作用，临床效果差，没有加缓释工艺。 国内20%长效土霉素注射液（康特康），本品由台湾回盛公司研发，并引入先进的药物制剂技术研制而成的稳定、长效缓释制剂。通过采用特殊的工艺，增强了土霉素的抗菌效力，延长了药物在体内的半衰期。 4、中草药免疫调节剂的筛选与研制 4.1高通量筛选系统及特点 高通量筛选又称大规模集群式筛选。是20世纪末期发展起来的一种筛选发现新药的高自动化、高灵敏的新技术。其筛选能力是每年可对1000000个以上的样品或化合物进行生物活性筛选。包括5个子系统：高容量的样品库、自动化操作系统、高灵敏度检测系统、数据处理系统、特异性药物筛选系统。 4.2在中药有效成分的筛选过程中具有重要作用 经典的细胞免疫调节剂有左旋咪唑（Levami-sole）：左旋咪唑兼有细胞免疫和体液免疫调节作用，以细胞免疫调节作用为主。它能使免疫功能低下恢复到正常水平，饲料添加剂量为20mg/mL，可连续添加2-3周。一吨饲料的费用为4元人民币。 体液免疫调节剂有冬虫夏草、人参、淫羊藿、黄芪、甘草、党参、白术、山药、何首乌、五加皮、当归、牡丹皮、肉苁蓉、玄参、女贞子、荆芥、升麻、天冬、黄精、墨旱莲、鸡血藤、百合、防风、桑叶、大青叶等。黄芪多糖作为免疫调节剂的饲料添加量为120mg/mL，可连用3-8周，需要注意的是：作为免疫增强剂用药，应少量多次！ 最具发展潜能的免疫抗炎中草药制剂甘草酸：甘草酸是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用且无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入，甘草酸类的其他作用也正得到逐步开发。 总之，兽药制剂技术在我国虽起步较晚，但中国的兽药企业必须重视制剂技术的研究才能广泛参与国际兽药市场的竞争。 |
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