非洲猪瘟疫苗研发有多难？

非洲猪瘟疫情不仅在中国广受关注，在世界范围内也很受重视。

面对如此严峻形势，国际上一些科学家、医药企业和政府部门，正在寻求解决方案。研制疫苗被认为是一个稳妥的方案，全球对此都充满期待。

其实，非洲猪瘟疫苗早已迈开研发步伐，但为何迟迟出不来？疫苗研发之路到底有多难？第一财经专访了德国ProBioGen AG公司的首席科学官沃尔克桑迪格（Volker Sandig）博士。

ProBioGen AG公司成立于1994年，是一家面向生物制药行业的细胞系设计、病毒载体以及糖蛋白生产的专业公司。沃尔克桑迪格告诉第一财经记者，非洲猪瘟病毒在自然环境中相当稳定，即使在盐腌肉和干肉中存放数周仍具有感染性，在冷冻猪肉中也可以存活数年。病毒性质使得疫苗开发非常困难。

记者：为什么开发非洲猪瘟疫苗如此困难？

沃尔克桑迪格：首先让我强调一个事实，即非洲猪瘟病毒（African swine fever virus，ASFV）一旦爆发，就很难控制。ASFV是由病毒污染物、直接与动物发生接触和含有污染病毒的残羹喂养猪等传播途径进行传播的。ASFV在猪体内大量繁殖，病毒可以达到很高的浓度。

这种病毒在自然环境中相当稳定，即使在盐腌肉和干肉中存放数周仍具有感染性，在冷冻的猪肉中则可以保持存活数年。这就是在所有受感染猪被扑杀的疫区，甚至在远离初次疫情的地区，都疫情再次爆发的原因。强效疫苗似乎是控制疫情的唯一选择。

病毒的性质使疫苗的开发变得如此困难。这种病毒知道如何隐藏：它以两种不同的形式出现，一种生活在细胞内，另一种生活在细胞外，并且两种形式都具有感染性。后者集中在宿主细胞表面，免疫系统将其大部分都视为自身细胞。

在存活的动物中，可以产生针对部分病毒蛋白的高抗体，但它们均无法有效阻断感染。病毒设法使某些抗原对免疫细胞具有吸引力，从而使其他更关键的致病蛋白质无法被免疫系统识别而隐匿起来。

在病毒爆发过程中，一部分被免疫系统认出的病毒的抗原决定簇将会随着疫情的进展而变异， 使免疫系统不再认识这些病毒，从而使疫情更加难以控制。

将这些因素综合在一起就不难理解，猪的抗体不可能使之免于病毒感染。同理，一种简单的疫苗，如灭活疫苗，只能诱导产生抗体，但这些抗体不能保护猪免予感染发病。

对于许多病毒来说，被感染的细胞会暴露出病毒蛋白，并被巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞迅速杀死，从而阻止病毒的进一步传播。这种细胞的抗毒素可以有效防止幸存者再次被感染。同理，这种抗毒素也可以由减毒的活疫苗诱导产生。

但是，ASFV设法将蛋白质限制在细胞内部的病毒工厂中，并阻断MHC1这种使细胞表面暴露病毒蛋白质片段的细胞因子。当病毒的生命周期完成时，细胞破裂和病毒蛋白就变得使免疫细胞可以看见，但此时阻止病毒向外释放已晚。

此外，ASFV还感染巨噬细胞，这些巨噬细胞通常可建立抵抗病毒的第一道防线，而树突状细胞还将病毒抗原告诉淋巴细胞从而灭掉病毒。ASFV是一种大型病毒，其基因组中具有190000个碱基对，并具有足够的空间来容纳许多此类保护机制。

因此，诱导细胞免疫是重要的，但是制备活疫苗技术工艺困难。要使该减毒活病毒成为不再有害的疫苗株，需要在细胞培养中进行许多传代或单个病毒基因的删除。对于ASFV，已开发出多种弱化（也称为减毒）菌株。

ASFV面临的挑战是，即使用这种大病毒减毒，它仍然包含许多干扰免疫系统功能的基因。这种活的减毒病毒的应用并非没有风险，因为它可以导致慢性感染，并带来严重的副作用，并有可能与自然界的页病毒重组。

记者：非洲猪瘟病毒突变迅速，我们如何找到预防目标？

沃尔克桑迪格：初次病毒接触后，病毒本身的高突变率有助于病毒表面变异并逃脱被免疫系统抑制，尤其是某些带有RNA基因组的病毒会迅速变化。

实际上，作为一种很大的DNA病毒，ASFV是非常惊人的稳定。在中国传播的非洲猪瘟病毒株仍然与在欧洲和俄罗斯传播的病毒高度相似，而非洲和俄罗斯可能是病毒发源地。但是，单个病毒中基因组中具有多个相似拷贝的病毒基因确实丢失了，其他重要的基因没有变异。如果突变改变了抗原决定簇并允许病毒从免疫系统中逃逸出来，那么这对于活疫苗株来说是一个问题，一旦开发出来就很难改变。

疫苗设计的主要重点是聚焦于病毒复制周期中必不可少的基因，在感染早期使用疫苗，针对病毒稳定的抗原决定簇，（即使病毒蛋白本身可能是可变的），这样可以引起良好的细胞免疫应答。

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