天然淋巴细胞在肠黏膜免疫中的作用

天然淋巴细胞（Innate lymphoid cells，ILCs）是新发现的一类重要淋巴细胞亚群，它们起源于普通淋巴祖细胞，不同于T、B淋巴细胞。ILCs 不表达抗原受体，在微生物的刺激下可快速活化并进入靶器官参与免疫应答。ILCs 位于黏膜表面，可增强免疫反应，维持黏膜的完整性，在黏膜屏障炎症性反应及组织损伤中发挥重要作用。本文简要阐述了ILCs 的分类、分化和迁移及在肠黏膜免疫中的作用。

1 ILC 的分类

ILCs 根据其表型、调控因子及分泌的细胞因子不同可分为ILC1s、ILC2s 和ILC3s 3 种类型， 这3 种ILCs 在功能上与辅助性T 细胞（T-helper-cell，Th）相似，因此又称为Th 的镜像细胞。

ILC1s 在功能上与辅助性T 淋巴细胞1（T-helper，Th1）类似，均可分泌I 型细胞因子，即肿瘤坏死因子（Tumour Necrosis Factor，TNF）和干扰素γ（Interferon-γ ，IFNγ ），因此，又称为Th1 的镜像细胞。ILC1s 包括分泌TNF 和IFNγ 的自然杀伤细胞（Natural Killer，NK）和其他分泌IFNγ 的天然淋巴细胞。早在1975 年研究发现，NK 细胞对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。因此，作为天然效应淋巴细胞，NK 细胞在肿瘤监视、感染病毒细胞的清除及扩大炎症反应方面发挥重要的生物学效应。NK 细胞分布于二级淋巴器官、血液及外周器官，它们通过其表面的一系列受体如自然细胞毒性受体46（Natural Cytotoxicity Receptor46，NKp46） 及NK1.1 来识别和杀伤靶细胞。与NK 细胞相比，不分泌TNF 的ILC1s 细胞毒性较弱，它们可表达转录调控因子Tbet（T-box-family Transcription Factor）， 促进其合成IFNγ ，因此，又称为Tbet ILC1s。

ILC2s 是Th2 的镜像细胞，可分泌II 型细胞因子如IL-5、IL-9 及IL-13。ILC2s 分布于血液、淋巴组织（如脾脏和骨髓）、非淋巴组织（如肝脏、肾脏、内脏脂肪组织等）、黏膜组织（如肺、肠黏膜等）。在人和鼠中，ILC2s 通过表达高水平的转录因子GATA 结合蛋白3（GATA Binding Protein 3, GATA-3）来调节ILC2s 发育和II 型细胞因子的分泌。除分泌II 型细胞因子外，ILC2s 还可促进肥大细胞、T 细胞（分泌IL-5 的T 细胞）增殖及杯状细胞分泌黏液。机体在寄生虫、病毒感染及过敏反应时，ILC2s 被激活。ILC2s 还与人类的一些慢性疾病如肺、肝脏纤维化有关。

ILC3s 由3 种不同细胞亚型组成，即表达趋化因子受体6（Chemokine Receptor 6，CCR6）的淋巴组织诱导ILC3s（Lymphoid-Tissue Inducer，LTi）、表达NKp46 的ILC3s（NKp46-ILC3s）、既不表达CCR6 又不表达NKp46 的ILC3s（DN-ILC3s）。这3 种类型的ILC3s 均受转录因子视黄酸相关孤儿受体γ t（RetinoicAcid-Related Orphan Receptor γ t, RORγ t）调控和IL-23和（ 或）IL-1β 刺激而激活， 并分泌17 型细胞因子IL-22 或IL-17。因此，ILC3s 又称为Th17 的镜像细胞。ILC3s 分布于小肠黏膜固有层（人和鼠），在肠黏膜免疫中发挥重要作用。

2 ILCs 的分化和迁移

ILCs 与获得性免疫系统的淋巴细胞均来源于普通淋巴细胞祖细胞（CLP），但ILCs 祖细胞分化需要许多转录因子如白介素3 核因子（NFIL3）、转录抑制因子DNA 结合蛋白2（Id2）、胸腺细胞相关迁移蛋白（TOX）、GATA-3 及早幼粒白血病锌指（PLZF），此外，Th 的3 种转录因子T-bet、GATA-3 和RORγ t 在ILCs 的生成和维持中也发挥重要作用。存在于骨髓的CLP 在转录因子NFIL3 和TOX 作用下分化为ILC/NK前体细胞，在Eomes、T-bet 和Id2 的作用下最终转化为成熟的NK 细胞。ILCs 前体细胞在Id2、GATA-3 作用下转化为LTi/ILC 前体细胞，在RORγ t 作用下LTi/ILC 前体细胞转化为LTi。在Id2 和PLZF 作用下，LTi/ILC 前体细胞转化为ILCs 前体细胞，ILCs 前体细胞在T-bet 作用下分化为ILC1s。在GATA3、T 细胞因子1（TCF1）、RORα、独立生长因子（GFI1） 的作用下ILCs前体细胞分化为ILC2s。在RORγ t、芳香烃受体（AHR）、T-bet 作用下ILCs 前体细胞分化为NK46+ILC3（图1）。

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