基础兽医
陈焕春：天然免疫与疫病防控新策略
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天然免疫又称固有兔疫，是个体出生时就具有的，通过遗传获得，其针对外来异物的范围广，其针对外来异物的范围广，不针一某种特定的异物抗原，反应迅速。组成：（1）组织屏障（皮肤黏膜、血脑编障等）。（2）天然免疫细胞（树突状细胞、巨噬细胞等）。（3）天然免疫(干扰素、趋化因子等）。 一、天然免疫的重要性 天然免疫是机体的第一道防线，包括：病原的识别（TLR、RIG-I/MDA-5）；干扰素和早起细胞因子的产生；补体的产生、自噬的发生。另外，刺激获得性免疫的发生，主要由树突状细胞完成抗原提呈。 二、病原逃逸天然免疫反应 许多病原进化出逃逸和抑制宿主天然免疫的策略：流感病毒的NS1结合天然识别因子RIG-I，阻止对病毒的识别；埃博拉病毒的VP35蛋白通过与dsRNA结合阻止MDA-5和RIG-I的识别；丙肝病毒的NS3/4a蛋白通过切断接头分子TRIF和MAVS来阻断干扰素信号转导。 三、天然免疫对传染病的研究与贡献 1．对重大疫病流行、传播机制的阐明。例如：口蹄疫的传播机制，在口蹄疫感染早期，能迅速突破宿主天然免疫防线，其主要表现为病毒能快速增殖，并传播到其天然的感染部位。FMDV-3Cpro切割干扰素信号通路中重要的接头蛋白NEMO，从而抑制天然免疫反应，揭示了病毒诱导免疫抑制和免疫逃逸的一种新策略。 2．对致病机制的阐明。SARS、流感、链球菌致病机制。在SARS冠状病毒感染早期，患者体内会产生大量的IFN-γ和与之相关的趋化因子，称之为“炎症风暴”。天然免疫是一把双刃剑，记性反应与存活着的相比，那些死于SARS感染的患者体内细胞因子IL-18、CXCL-9、CXCL-10、CCL-2的水平显著提高SARS引起的细胞因子失调在病程中起着重要的作用，这种细胞因子爆发也是流感病毒和链球菌重要的致病机制。 3．对免疫机制的贡献。（1）天然免疫识别：1973年Ralph Steinman发现了树突状细胞；1989年Charles Janeway提出了“模式识别理论”；1996年Jules Hoffmann首次发现了Toll样受体，证实了“模式识别理论”。（2）促进获得性免疫的产生：通过识别受体启动获得性免疫；通过细胞因子的产生调控细胞免疫或体液免疫的发生。 4．对疾病防控的意义。 （1）药物的研发。病原抑制天然宿主先天性免疫的主要致病性蛋白酶是重要的药物靶标。根据病原酶和底物复合物晶体结构的研究，对化合物库进行高通量筛选，获得抗病毒活性化合物。 （2）疫苗的开发。我国的狂犬病发病率仅次于印度，每年有近3 000人死于狂犬病，占世界第二。狂犬病病毒逃逸宿主天然免疫。抑制血脑屏障的打开，一旦症状出现，无药可医，死亡率接近100%。通过刺激天然免疫，促进脑内适度炎症的发生，引起血脑屏障的适度打开和中和抗体的产生，最终清除脑内病毒。新型的狂犬病治疗性疫苗，实验在小鼠感染狂犬病野毒5 d后，大脑直接注射表达粒细胞集落因子（GM-CSF）的重组病毒仍然能够清除野毒而保护动物不发病，可作为治疗性疫苗。 （3）佐剂的发掘。TOLL样受体（TLR）在获得性免疫中的具体作用，不但可以识别外源的病原体，还可以识别内源的物质和降解物。机体的抗原提呈细胞-树突细胞可表达TLR,通过佐剂激活TLR，促进树突细胞活化而成熟，提供获得性免疫的共刺激信号，可有效提高免疫的免疫效果。 |
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