基础兽医

口蹄疫病毒受体研究进展

日期:09-26 作者:高闪电等- 小 + 大


    2.4 αvβ8整联蛋白
    整联蛋白只结合一小部分配体,如转化生长因子β1(TGFβ1)和转化生长因子β3(TGFβ3)中的潜态相关性多肽。最近研究确定了αvβ8整联蛋白是LAP-1的受体,LAP-1的RGD (RGDLATI)与FMDV的RGD (RGDLQVL)比较相似,因此Jackson等推测αvβ8整联蛋白也可能是FMDV的受体,他们将人αvβ8 整联蛋白的cDNA转染到SW480非允许细胞,当此细胞表面表达了αvβ8整联蛋白后,对FMDV的敏感性会明显增加,用针对αvβ8 异二聚体或αv亚基的特异的单克隆抗体封闭后,FMDV不能再结合和感染此细胞[15]。
    他们进一步对两种嵌合整联蛋白(αvβ8/6,αvβ6/8)研究发现,β6亚基胞内结构域可有效代替β8亚基胞内结构域,而用β8亚基胞内结构域代替β6亚基胞内结构域时病毒的吸附减弱,不能引起感染。针对αvβ6整联蛋白胞外结构域的抗体不能很好的识别嵌合αvβ6整联蛋白,因此β6亚基胞内结构域对维持αvβ6整联蛋白的正确构象有重要作用,β8亚基胞内结构域的替代不会影响αvβ8整联蛋白的活性。含有RGD的肽GRDGSP对αvβ8整联蛋白的抑制作用明显高于αvβ3整联蛋白。与αvβ6整联蛋白类似,RGD外的其他残基对于维持配体与αvβ8整联蛋白的亲和力,起到了非常重要的作用。在哺乳动物,整联蛋白αvβ8与αvβ6的分布情况相同,都是在上皮细胞,这说明它们有可能在感染的最初阶段发挥着重要的作用。
    3. 硫酸乙酰肝素受体
    硫酸乙酰肝素(Heparan Sulfate,HS)是L型艾杜糖酸(L-iduronic acid)和D型乙酰葡萄糖胺(D-glucosamin)二糖类的重复二聚体,带负电,是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)的碳水化合物成分。硫酸乙酰肝素存在于所有细胞的表面及细胞基质,或是以完整的膜蛋白存在,或是作为细胞外基质的组分[16]。
硫酸乙酰肝素最初被认为是某些O型FMDV株进入细胞的增强子或共受体。随后,发现一些其他血清型(如A型,C型,Asia1,SAT1)的FMDV也可结合硫酸乙酰肝素,并用硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)作为细胞受体。结合了硫酸乙酰肝素的FMDV可在培养的细胞中迅速增殖,形成较小噬斑,毒力增强,宿主范围扩大。当FMDV衣壳外表面只有一个或两个氨基酸残基发生变化,使其所带正电增加时,FMDV结合HS的能力会明显提高,如O型FMDV VP3第56位具有组氨酸残基,在传代时会变为精氨酸,随之形成了高亲和力的硫酸乙酰肝素结合位点。
硫酸乙酰肝素结合位点同时也是O型FMDV 5个抗原位点中的第四个,由原体中央浅的凹陷形成,与推测的心脏病毒的受体结合槽相似。VP3第56位的精氨酸在与硫酸乙酰肝素作用的复合体上占有重要的位置[17]。VP2第135位的精氨酸,在O1BFS和A10是保守的,通过水分子与硫酸乙酰肝素二糖相互作用,起到了辅助作用。对C型FMDV的进一步研究发现,在衣壳的不同位置有残基与硫酸乙酰肝素作用,说明在C型病毒可能不止有一个结合位点。
    4. 其他细胞受体
    FMDV除了可通过整联蛋白和硫酸乙酰肝素作为病毒受体进入细胞外,又有人提出了第三类受体的假设。如Mason等发现BHK细胞在转染合成的RGD突变的RNA后产生的病毒粒子不具有感染性,与抗体形成复合体后却可感染表达免疫球蛋白Fc片段的CHO细胞[18],Baxt等也发现FMDV可利用Fc受体来吸附巨噬细胞。这说明病毒还存在其它不是通过RGD—天然受体的感染途径。
    Rieder等首次报道了合成的FMDV细胞表面受体。他们将一种与病毒结合的单链抗体(scAb)与细胞粘附分子1 (ICAM1)融合,产生一种新的受体(scAb/ICAM1)。用这种编码scAb/ICAM1 蛋白的DNA 转染对FMDV不易感的细胞,形成的scAb/ICAM1细胞对FMDV易感。缺失RGD 序列的病毒子在动物和其它的细胞上不具有感染性,但能够在scAb/ICAM1细胞上形成斑点[19]。
    另外,Baranowski 等也证实在多次传代的FMDV获得了感染人K-562细胞的能力,而人K-562细胞是不能表达αvβ3的。不与HS结合并且缺乏RGD与整联蛋白结合基序的病毒,在BHK-21细胞上能有效地复制。他们指出,作为病毒受体的细胞表面分子对RNA病毒准种提供了一个重要的选择性压力,对FMDV大群体传代细胞培养来选择突变体病毒株,使得不需要高度保守的负责整联蛋白受体的RGD基序[20]。Carmen 等发现适应了BHK-21细胞的FMDV突变株,会扩大其宿主细胞范围,可在其本来不可感染的灵长类和人的细胞系中复制,这也为FMDV新受体的研究提供了新的思路[21]。

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