基础兽医

口蹄疫病毒受体研究进展

日期:09-26 作者:高闪电等- 小 + 大


    2.1 αvβ3整联蛋白
    αvβ3整联蛋白是第一个被报道的FMDV整联蛋白类受体[7]。此整联蛋白在哺乳动物是高度保守的,如牛αvβ3与人αvβ3整联蛋白亚单位的一致性为96%。αvβ3整联蛋白在人主要分布于血管内皮细胞,在FMDV易感动物如牛和猪则分布于多种器官的上皮细胞,如小肠、胆管、肾、子宫内膜,另外在肺和脾的单核细胞中也有表达。αvβ3整联蛋白在介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的黏附、淋巴细胞运输、肿瘤生长、骨组织的维持以及感染方面都有重要的作用。除FMDV外,αvβ3还可作为其它病毒的受体或共受体,如柯萨奇病毒A9和埃可病毒1、8、9、22型以及乳头瘤病毒、腺相关病毒2型、汉坦病毒、轮状病毒、人类免疫缺陷病毒也可以αvβ3为受体,人腺病毒以整联蛋白αvβ3和αvβ5为受体,人双埃可病毒(HPEV)以整联蛋白αvβ1和αvβ3为受体。整联蛋白的αv和β3亚基在结构上参与配体的结合,且αv和β3亚基都有自己特异的配体结合域,都可与配体相互作用。FMDV可与提纯的αvβ3整联蛋白结合,且FMDV对LLCMk2细胞的感染可部分被针对整联蛋白αvβ3的单克隆抗血清所抑制。
    Neff等报道,K-562和CHO细胞在经整联蛋白αv和β3亚基的cDNA转染后,对FMDV的感染性大大提高。和人源αvβ3相比,牛的αvβ3更为高效,这说明FMDV的物种特异性在一定程度上与它对其自然宿主整联蛋白受体的结合能力有关。进一步研究发现αvβ3整联蛋白是吸附受体,其介导的感染对整联蛋白αv或β3亚基胞内结构域的缺失并不敏感,可能还有另外其他的细胞表面分子作为共受体,在病毒内化过程中发挥作用[8]。牛αvβ3整联蛋白β3亚基胞外结构域的204个C端残基与机体对FMDV的易感性有关,此整联蛋白对RGD基序后面一些不同的氨基酸(包括RGD+1和+4位)是有耐受性的,因此它可广泛地结合配体,是多功能的受体。
    Xiong 等通过X射线晶体衍射研究了整联蛋白αvβ3胞外部分的晶体结构发现其具有12个不同的结构域(α亚基上4个,β亚基上8个),形成了具有卵形头部及两条尾巴的分子。头部由两个结构域组成, 一个是位于α 亚单位中由7个叶片组成的β片层结构域, 另一个是位于β亚单位中的Ⅰ结构域。尾部是其柔性的关键,与整联蛋白的调控有关。β亚基上的βA结构域具有一个由5个氨基酸组成的依赖金属离子的吸附位点(metal ion-dependent adhesion site,MIDAS),位于具有调节作用的钙离子结合位点附近,Mg2+、Mn2+、 Ca2+均可与MIDAS相互作用导致整联蛋白处于不同的构象状,从而导致其与配体的结合和解离[9]。
    2.2 αvβ6整联蛋白
    αvβ6整联蛋白只在上皮细胞中表达,而且在不同上皮细胞表达情况各异:舌上皮细胞和唾液腺中有αvβ6整联蛋白表达,但在皮肤和肺上皮细胞很少或无αvβ6整联蛋白表达。αvβ6整联蛋白通常是中低度表达的,但在呼吸道上皮发炎、粘膜及皮肤角化细胞损伤时,其表达会上调。αvβ6整联蛋白是在RGD+1和+4位具有亮氨酸残基(RGDLXXL,X代表任意氨基酸)的一小部分配体(如潜态相关性多肽-1(Latency Associated Protein-1,LAP-1),结合腕蛋白(粘蛋白,tenascin)以及玻连蛋白(Vn))的受体。另外,短肽DLXXL,虽没有完整的RGD,但也是αvβ6整联蛋白的配体。RGDLXXL基序有与LAP-1的RGD具有相似的序列,同样也与FMDV VP1 G-H环中的氨基酸序列相似[10]。因此Jackson等人推测αvβ6是FMDV的受体,他们将整联蛋白β6亚基基因转染FMDV非允许细胞SW480,使其表面表达αvβ6整联蛋白,发现转染细胞对C-S8c1和SAT3 型FMDV(两种病毒都只能利用整联蛋白受体)的感染变得敏感,并且病毒的吸附可被针对的αvβ6整联蛋白的单克隆抗体特异性地抑制,从而证实αvβ6整联蛋白是FMDV的又一细胞受体[11]。
    αvβ6整联蛋白是决定FMDV具有上皮细胞嗜性的主要受体,因为在牛自然感染时,αvβ6整联蛋白在出现损伤处的上皮细胞表面是持续性表达的,而αvβ3整联蛋白则检测不到[12] 。αvβ6整联蛋白不仅是吸附受体,而且在病毒与受体结合随后的脱壳、复制等过程中也发挥着重要作用。FMDV可能会激发αvβ6整联蛋白在上皮细胞中的表达,然后FMDV通过依赖网格蛋白(clathrin)的入胞途径来启动感染,αvβ6整联蛋白在此过程中还发挥了将病毒转运到内体的功能[13]。
    2.3 αvβ1整联蛋白
    αvβ1整联蛋白的表达被细胞特定的形式所限制,虽然一些细胞会大量的表达αv和β1亚基,但不表达αvβ1异二聚体,这给αvβ1整联蛋白受体的研究带来了困难,因此有关αvβ1的报道较少。αv表达缺陷的CHO细胞变异体CHOB2在正常时不能表达合适的整联蛋白来介导FMDV的感染,因此Jackson等将整联蛋白αv亚基的cDNA转染CHOB2细胞使其表面表达αvβ1(人αv/仓鼠β1)功能异二聚体。他们发现转染细胞对FMDV变得易感,用抗αv单克隆抗体或含有RGD序列的肽可以阻断病毒的吸附,从而证实了αvβ1是FMDV的受体,且αv亚基是病毒的主要结合部位[14]。他们进一步发现αvβ1整联蛋白在生理状态的钙和镁离子浓度下是无效的,但用锰离子或是有激活作用的抗β1抗体作用于表达αvβ1的细胞后,FMDV的结合与感染性会显著提高。因此FMDV用αvβ1整联蛋白作为受体的能力可能会依赖于整联蛋白与配体亲和力的细胞调控机制。

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